抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球）

1.88 mg（以醋酸亮丙瑞林计）；

3.75 mg（以醋酸亮丙瑞林计）

下表显示了包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率，是根据适应症和研究类型划分的。

下列不良反应来自以上研究或自发报告。

由于本品为缓释制剂，所以在最后一次给药之后，在药物疗效的持续期间，应该对患者的情况进行观察。

1. 临床上重要的不良反应

1）可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部 X-射线片异常等的间质性肺炎症状（＜0.1%），此时应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。

2）由于可能出现过敏样症状（＜0.1%），故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。

3）由于可能出现伴 AST（GOT）、ALT（GPT）值升高的肝功能障碍或黄疸（发生率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。

4）由于可能引发或加重已有糖尿病症状（发生率未知），治疗期间应密切监测患者血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）水平，如果发生这类状况应按照当前临床实践采取适当的措施。

5）与其他同类药物相同，垂体腺瘤患者首次给药后有非常罕见的垂体卒中病例报告。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野异常等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。

6）可能出现血栓栓塞事件，如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓、肺栓塞（发生率未知）。因此，应密切观察，如有任何异常，应采取适当措施，如停止给药。

7）在用于治疗子宫内膜异位症，子宫肌瘤和绝经前乳腺癌时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年期综合征样的精神抑郁状态（0.1-＜5%），应密切观察患者的状态。

8）在用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和乳腺癌时，可能出现以下不良反应：

免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应、皮疹和瘙痒

代谢及营养紊乱：体重波动、食欲减退

精神疾病：性欲减退、情绪不稳定、抑郁症、睡眠障碍

神经系统疾病：头痛、头晕、感觉异常、垂体出血、癫痫发作

眼部疾病：视力损害

血管疾病：潮热

胃肠道疾病：恶心、呕吐

肝胆疾病：肝功能检查异常，通常为一过性

皮肤及皮下组织疾病：脱发、多汗症

肌肉骨骼与结缔组织疾病：关节痛、肌痛

生殖系统及乳腺疾病：乳腺萎缩、外阴阴道干燥症、外阴阴道炎

全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿

9）在用于治疗中枢性性早熟时，可能出现以下不良反应：

在治疗初始阶段，性激素水平在短期内突增，随后下降至青春期前范围内水平。由于该药理作用，可能会发生不良事件，特别是在治疗初期。[根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）指南，使用以下规定（如可用）对不良药物反应（ADR）的发生频率进行分类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；不详（从可用数据无法估计）。]

免疫系统疾病：

非常罕见：超敏反应、过敏反应

精神疾病：

常见：情绪不稳定

神经系统疾病：

常见：头痛

不常见：假性脑瘤/特发性颅内高压

非常罕见：垂体出血

发生频率不详：癫痫发作

胃肠道疾病：

常见：腹痛、恶心、呕吐

皮肤与皮下组织疾病：

常见：痤疮

生殖系统与乳腺疾病：

常见：阴道出血、阴道分泌物

注意：通常，连续治疗导致的阴道少量出血（在治疗第一个月可能出现的撤退性出血后）应视为剂量不足可出现的体征。之后应采用 LHRH 试验来确诊是否存在垂体抑制。

全身性疾病及给药部位异常：

常见：注射部位反应

10）在用于治疗前列腺癌时，可能出现以下不良反应：

病情加剧现象：骨痛、泌尿道梗阻（泌尿系统症状）、下肢无力、感觉异常（神经系统症状）

免疫系统疾病：超敏反应包括过敏反应、皮疹和瘙痒

代谢及营养紊乱：食欲减退

精神疾病：性欲减退、抑郁症

神经系统疾病：感觉异常、头晕、头痛、垂体出血、癫痫发作

心脏疾病：QT 间期延长

血管疾病：潮热

胃肠道疾病：恶心、呕吐、腹泻

肝胆疾病：肝功能检测异常，通常为一过性

皮肤及皮下组织疾病：多汗症

肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨痛、骨密度降低、肌无力

肾脏及泌尿系统疾病：尿路梗阻

生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍、睾丸萎缩、男性乳房发育症

全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿

11）在用于治疗前列腺癌时，因可能出现精神抑郁（<0.1%），应密切观察患者的状态。由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫（ ≥ 5%）。遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。

12）在接受 GnRH 激动剂治疗的男性患者中有报道心肌梗死、心源性猝死和休克的风险增加。本品在用于前列腺癌治疗时，可能会出现心力衰竭（0.1-<5％），应仔细评估伴发心血管疾病的风险。治疗期间应密切监测可能提示心血管疾病的症状和体征，如果出现这类情况应按照当前临床实践采取适当措施。

13）接受睾丸切除术和 GnRH 激动剂类似物治疗的男性患者中有报道骨密度下降，因此接受本品长期治疗的患者应注意监测骨密度。

2. 其它不良反应

在子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟适应症中观察到的不良反应：

在前列腺癌适应症中观察到的不良反应：

下列患者禁用本品

醋酸亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，治疗剂量下持续给药可有效抑制促性腺激素的分泌。临床研究提示，在初始促性腺激素刺激后长期给予醋酸亮丙瑞林，可抑制或“下调”促性腺激素，从而抑制卵巢和睾丸中甾体激素的生成。上述效应在中止药物治疗后可逆。醋酸亮丙瑞林用药可抑制某些激素依赖性肿瘤（例如 Noble 和 Dunning 雄性大鼠中的前列腺肿瘤以及雌性大鼠中 DMBA（二甲基苯蒽）诱导的乳腺肿瘤）的生长，并导致生殖器官萎缩。

醋酸亮丙瑞林口服无效。

吸收 一项在健康女性志愿者的药代动力学研究结果显示，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg 后 4 小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为 4.6-10.2 ng/mL，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在 2 天之内，药物的血浆浓度开始稳定在 0.30 ng/mL，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持 4-5 周。

分布 一项在健康男性志愿者的研究结果显示，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为 27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合率范围在 43%-49%。

代谢 在健康男性志愿者的研究显示，用 1 mg 的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为 7.6L/h，终末消除的半衰期接近 3 小时，符合二室模型。

在大鼠和犬的研究表明，给动物投入¹⁴C 标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物 1）、三肽（代谢物 2 和 3）和二肽（代谢物 4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。在对 5 例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-1）的血浆浓度在给药后 2-6 小时达到最大浓度，为其原型药血浆浓度的 6%，给药一周后，五肽（M-1）的平均血浆浓度可接近原型药物浓度的 20%。

排泄 在 3 例病人的研究中显示，注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75 mg，至少 5% 以原型和代谢产物 1（M-1）的形式从尿中排泄。

图 1 显示了在一项对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周一次，共 6 次的血中药物浓度。在 77 例子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周共 6 次，原型药物和代谢物 M-I*的血浓度显示没有蓄积作用。

*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基

下表显示了对子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 6 次，在首次给药后 24 小时和第 6 次给药后 24 小时，尿中原型药物及代谢物 M-I 的排出率（%）。

子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症患者体内的药代动力学相同，子宫肌瘤与子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。

绝经前乳腺癌患者给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 3 次皮下注射时原型药物的血中浓度如图 2 所示。在第 2 次和第 3 次注射的 4 周后血中浓度比第 1 次注射的 4 周后的血中浓度略低，说明无蓄积性。

图 3 表示给前列腺癌患者皮下 1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 后原型药物的血药浓度。给前列腺癌患者（17 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周一次，共 3 次，血中原型药物浓度显示本品在体内无蓄积性。

给前列腺癌患者（2 例）1 次注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，给药后观察 28 天原型药物及代谢物 M-I 在尿中排出率分别为 2.9% 和 1.5%。

对中枢性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林 30µg/kg，每 4 周一次，共 12 次，图 4 表示首次给药后原型药物的血中浓度。根据原型药物的血浓度变化趋势判断本品在体内无蓄积性。

对中枢性性早熟患者（1 例）皮下注射醋酸亮丙瑞林 30µg/kg，至用药后第 28 日止，原型物及代谢物 M-I 的尿中排泄率分别为 1.8% 和 7.1%。

对于有肝脏和肾脏疾病的病人，尚未进行药代动力学研究。

以下数据均来自国外研究

子宫内膜异位症

在对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 6 次。第 24 周的整体改善率列于下表中。其中给予醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 的患者，改善率（显著改善 + 改善）为 79.9%。

与 3.75 mg 的醋酸亮丙瑞林相比，1.88 mg 的临床效果则要略低。然而，在体重小于 50 kg 的患者身上得到的数据表明 1.88 mg 的改善率与 3.75 mg 的几乎是相同的。在进一步的临床研究中，对体重小于 50 kg 的子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 6 次。最终得到的改善率（显著改善 + 改善）为 82.0%（共 50 名患者，其中 41 人病情得到了改善）。

子宫肌瘤

在一项对子宫肌瘤患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg 或 1.88 mg，每 4 周给药一次，共 4 次或 6 次。除了那些难以确定的病例外，最后一次给药后的第 4 周的整体改善率（显著改善 + 改善）和显著改善率分别为 83.5%（259/310 名患者）和 39.7%（123/310 名患者）。下表显示了按照剂量、体重和给药前子宫的大小（通过阴道检查）所进行的分层分析得到的改善率（显著改善 + 改善）结果。在那些体重较重的（ ≥ 55 kg）或者子宫显著扩大的（拳头大小或者更大）患者中，给予 3.75 mg 醋酸亮丙瑞林得到的改善率要高于 1.88 mg 组。

对子宫肌瘤症患者进行的双盲比较研究已经证明了醋酸亮丙瑞林的有效性。与此同时，在一项剂量设定研究中，分别皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.94 mg、1.88 mg、3.75 mg 和 5.63 mg，共四次，包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率分别为 72.9%（35/48）、80.0%（36/45）、90.7%（39/43）和 87.8%（43/49）。

绝经前乳腺癌

在一项对绝经前乳腺癌患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周给药一次，共 3 次。在第 12 周，在病例完整的患者中有效率（CR + PR）为 30.4%（14/46），在可评估病例中为 28.6%（14/49）。此外，12 周后继续单独给予本品，病例完整和可评估病例的患者（包括长期给药进行评估的患者和第 12 周评估结束的患者）中的有效率※（CR + PR）分别为 37.0%（17/46）和 34.7%（17/49）（※评估基于在整个观察期中记录的“最佳缓解”）。[按照“进展期和复发的乳腺癌的治疗有效性的评估标准——日本乳腺癌协会抗癌反应委员会标准”进行评价（CR：完全缓解（显著有效），PR：部分缓解（有效））]。

在一项欧洲进行的随机对照研究中，淋巴结转移阳性并处于（绝经前/围绝经期乳腺癌）术后状态的患者接受皮下注射醋酸亮丙瑞林 11.25 mg，每 3 个月给药一次治疗或者是 CMF 治疗，该研究中无复发的存活率列于下表。

前列腺癌

在一项对前列腺癌患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每 4 周给药一次，共 3 次。在第 12 周，在病例完整的患者中有效率（CR + PR）为 53.9%（55/102），在可评估病例中为 48.2%（55/114）。在一项长期的临床研究中，对单独接受本品持续治疗的患者进行皮下注射，每 4 周给药一次，共 5 至 46 次不等，对比可评估病例，完成的病例有效率※（CR + PR）为 51.7%（15/29）（※评估基于在整个观察期中记录的“最佳缓解”）。[按照“前列腺癌药物治疗有效性的评估标准——日本前列腺癌临床有效性研究组标准”进行评价（CR：完全缓解（显著有效），PR：部分缓解（有效））]。

中枢性性早熟

在一项对中枢性性早熟患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林 30 μg/kg 到 90 μg/kg，每 4 周给药一次。第 24 周、48 周、96 周和 114 周的有效率列于下表中：

长期临床研究随访：

在一项美国进行的研究中，55 例（49 例女童和 6 例男童）中枢性性早熟患儿每月使用 7.5 mg，11.25 mg 或 15 mg 醋酸亮丙瑞林进行治疗直至适合进入青春期的年龄。开始治疗的年龄平均值±SD 是 7±2 岁，治疗持续时间是 4±2 年。35 例女童和 5 例男童参加治疗后随访期，以评估生殖功能（女性）和最终身高。治疗后第 6 个月，大部分受试者（87.9%）的黄体生成素（LH）恢复至青春期水平，重新开始出现青春期发育的临床体征，女童（66.7%）的乳房发育增加，男童（80%）的生殖器发育增加。

在 40 例参加随访期评估的患者中，33 例观察至达到最终身高或接近最终的成年身高。这些患者最终的成年身高平均值高于基线时预测的成年身高。最终成年身高平均值标准偏差得分为-0.2。

治疗停止后，所有在随访期达到 12 岁的女性受试者均报告月经周期规律；至出现月经的平均时间约是 1.5 年；停止治疗后开始出现月经的平均年龄是 12.9 岁。研究后调查收集了 20 位之后进入成年期（18-26 岁）的女孩的数据，用来评估生殖功能：80% 的女性月经周期正常；20 例受试者中 7 例报告 12 次妊娠，包括 4 例受试者多次妊娠。

180 μg/kg 使用的回顾性研究数据

在一项针对中枢性性早熟性腺抑制疗法中醋酸亮丙瑞林治疗量进行的回顾性研究中，在 116 例治疗结束的病例中最大给药量超过 90 μg/kg 的病例有 51 例（44.0%）。由于治疗量的增加导致超过 90 μg/kg 的病例有 41 例（35.3%）。增量后超过 90 μg/kg 的 LH 基础值与增量前相比较低，而且给药结束时，发现与治疗开始时的△骨龄/△实足年龄值为 0.43，骨龄的进化得到了抑制。对于以剂量 90 μg/kg 以下进行治疗时治疗效果不明显的大多数病例来说，通过最大给药量增至 180 μg/kg 而得到了明显的治疗效果。此外，也没有因增量超过 90 μg/kg 而发现新的安全性问题。

使用醋酸亮丙瑞林在细菌系统和哺乳动物系统中开展了遗传毒性研究，未发现致突变效应或染色体畸变的证据。

生殖毒性：

大鼠交配前皮下注射醋酸亮丙瑞林，可见生殖系统的萎缩和生育力下降。雄性大鼠交配前 3 个月、雌性大鼠交配前 4 周皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.024、0.24 和 2.4 mg/kg/4 周（基于体表面积换算，日剂量大约低至成人的 1/30），可见生殖器官的萎缩和生殖功能的抑制，这些变化在停止治疗后可逆。

未成年雄性大鼠给予醋酸亮丙瑞林，恢复期结束后仍可见睾丸输精管呈退行性病变。虽然组织学观察结果未见恢复，但给药组雄性大鼠的生育力与对照组未见差异。按相同方案给药，雌性大鼠未见组织学改变。雄性大鼠和雌性大鼠的子代均未见异常。

雌性大鼠于妊娠第 15 天单次皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.024 mg/kg（儿科剂量的 1/19），或在分娩当天注射醋酸亮丙瑞林 8 mg/kg（儿科剂量的 18 倍），未见对子代生长、形态发育以及生育力有影响。雌兔于妊娠第 6 天单次皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.00024、0.0024 或 0.024 mg/kg（儿科临床剂量的1/1900-1/19），可见异常胚胎呈剂量依赖性增多。在 0.0024 或 0.024 mg/kg 剂量下，胎仔死亡和胎仔体重下降的情况增多。大鼠中的类似研究未见异常胚胎数量增加，但高剂量组吸收胎数量增加、胎仔体重下降。大鼠或兔在器官发生期皮下注射低剂量醋酸亮丙瑞林（兔 0.1-1µg/kg/天；大鼠 10µg/kg/天），未见胎仔畸形，但胎仔吸收与胎仔死亡率增加。

致癌性：

在大鼠与小鼠中进行了一项为期 2 年的致癌性研究。在大鼠中，经皮下注射给予较高日剂量（0.6-4 mg/kg）的醋酸亮丙瑞林，在 24 个月时可见良性垂体增生和良性垂体腺瘤呈剂量依赖性增加。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤和雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤呈明显的但非剂量相关的增加（低剂量组发生率最高）。

在小鼠中，以高达 60 mg/kg 的剂量给药 2 年，未见有醋酸亮丙瑞林诱导的肿瘤或垂体异常。

成年患者连续 3 年（10 mg/天）或连续 2 年（20 mg/天）使用醋酸亮丙瑞林，未见垂体异常病变。