维思通（利培酮片）

1 mg；2 mg

临床试验中最常见的不良反应（ ≥ 5％且为安慰剂组的 2 倍）包括：帕金森症、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视物模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲乏、皮疹、鼻充血、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉疼痛。

临床试验中导致停药的最常见不良反应（导致>1% 的成人和/或>2% 的儿科患者停药）包括：恶心、嗜睡、镇静、呕吐、头晕和静坐不能（参见【不良反应】导致的停药）。

本章节所述数据来自于临床试验数据库，其中包括接受利培酮单次或多次给药的精神分裂症、双相躁狂、孤独症的成人和儿科患者，其他精神疾病儿科患者，以及老年痴呆患者，共计 9803 例。在这 9803 例患者中，有 2687 例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮。利培酮治疗状况和持续时间有很大的区别，包括（重叠分类）双盲、固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验、住院和门诊患者，以及短期（至 12 周）和长期（至 3 年）给药。通过收集不良事件以及进行体格检查、生命体征、体重、实验室分析和 ECG 评估了安全性。

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，不能将某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一药物的临床试验中的发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的发生率。

双盲、安慰剂对照临床试验中的常见不良反应----精神分裂症

成年精神分裂症患者

表 1 列出了 3 项 4 至 8 周、双盲、安慰剂对照试验中 ≥ 2% 的利培酮治疗的成年精神分裂症患者报告的不良反应。

儿科精神分裂症患者

表 2 列出了一项 6 周、双盲、安慰剂对照试验中 ≥ 5% 的利培酮治疗的儿科精神分裂症患者报告的不良反应。

双盲、安慰剂对照临床试验中的常见不良反应----双相躁狂

成年双相躁狂患者

表 3 列出了 4 项 3 周、双盲、安慰剂对照、单药治疗试验中 ≥ 2% 的利培酮治疗的成年双相躁狂患者报告的不良反应。

表 4 列出了 2 项 3 周、双盲、安慰剂对照、辅助治疗试验中 ≥ 2% 的利培酮治疗的成年双相躁狂患者报告的不良反应。

儿科双相躁狂患者

表 5 列出了一项 3 周、双盲、安慰剂对照试验中 ≥ 5% 的利培酮治疗的儿科双相躁狂患者报告的不良反应。

双盲、安慰剂对照临床试验中的常见不良反应----孤独症

表 6 列出了 2 项 8 周、双盲、安慰剂对照试验和 1 项 6 周双盲、安慰剂对照试验中 ≥ 5% 的利培酮治疗的孤独症相关的易激惹儿科患者报告的不良反应。

利培酮和/或帕利哌酮临床试验评价期间观察到的其他不良反应

在对成人和儿科患者进行的利培酮安慰剂对照、活性对照、开放性研究中，还出现了下列不良反应。

血液及淋巴系统疾病：贫血、粒细胞减少症、中性粒细胞减少症；

心脏器官疾病：心动过缓、窦性心动过缓、窦性心动过速、窦性心律不齐、一度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、房室传导阻滞、传导障碍、心电图 QT 间期延长、体位性心动过速综合征；

耳及迷路类疾病：耳痛、耳鸣、眩晕；

内分泌系统疾病：高催乳素血症、尿糖检出；

眼器官疾病：眼充血、眼分泌物、结膜炎、眼球转动、眼睑水肿、眼肿、眼睑缘结痂、干眼、流泪增加、畏光、青光眼、视觉灵敏度减退、眼动障碍；

胃肠系统疾病：吞咽困难、球状硬便、大便失禁、胃炎、胃肠炎、唇部肿胀、唇炎、唾液缺少、肠胃气胀、肿舌、牙疼；

全身性疾病：外周水肿、口渴、步态障碍、流感样疾病、可凹性水肿、水肿、寒战、反应迟缓、不适、胸部不适、面部水肿、全身水肿、药物戒断综合征、四肢发冷、情绪异常、疼痛、操作性疼痛、硬结；

免疫系统疾病：药物性超敏反应、超敏反应、速发过敏反应；

感染及侵染类疾病：感染性肺炎、流行性感冒、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、眼部感染、局部感染、感染、膀胱炎、蜂窝织炎、中耳炎、甲真菌病、螨性皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎；

各类检查：体温升高、血催乳素升高、丙氨酸转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、心电图异常、嗜酸性粒细胞计数增加、白细胞计数降低、血糖升高、血红蛋白降低、红细胞比容降低、体温降低、血压降低、转氨酶升高、肝酶升高；

代谢及营养类疾病：食欲下降、烦渴、厌食、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、高血糖症、高胰岛素血症；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节僵硬、关节肿胀、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼疼痛、姿势异常、肌痛、颈痛、肌无力、横纹肌溶解；

各类神经系统疾病：平衡疾病、注意障碍、构音不良、发音困难、刺激反应消失、意识水平下降、运动失调、短暂性脑缺血发作、协调功能失常、脑血管意外、言语障碍、晕厥、意识丧失、触觉减退、迟发性运动障碍、运动障碍（包括手足徐动症、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、运动失调、肌肉抽搐、肌阵挛）、大脑缺血、脑血管障碍、神经阻滞剂恶性综合征、糖尿病性昏迷、头部震颤、睡眠过度、惊厥（包括癫痫大发作性抽搐）、感觉异常、精神运动功能亢进、运动机能亢进症、不宁腿综合征、肌张力障碍（包括睑痉挛、颈肌痉挛、前弓反张、面部痉挛、肌张力亢进、喉痉挛、肌强直、角弓反张、口咽痉挛、侧弓反张、痉笑、手足搐搦、舌痉挛、牙关紧闭）、帕金森症（包括眉间反射异常）；

精神病类：激越、情感迟钝、意识模糊状态、入睡困难、中间易醒型失眠、神经紧张不安、睡眠障碍、倦怠、性欲降低和性快感缺失、抑郁、梦魇；

肾脏及泌尿系统疾病：遗尿、排尿困难、尿频、尿失禁；

生殖系统及乳腺疾病：闭经、男性乳房增大、乳溢、阴道分泌物、月经不调（包括月经不规律、月经频率少）、月经延迟、勃起功能障碍、逆行射精、射精障碍、射精失败、性功能障碍、乳房增大、乳腺分泌物、乳房不适；

呼吸系统、胸及纵隔疾病：哮鸣、吸入性肺炎、鼻窦充血、发声困难、咳痰、肺充血、呼吸道充血、啰音、呼吸系统疾病、换气过度、鼻水肿；

皮肤及皮下组织类疾病：红斑、皮肤变色、皮肤病损、瘙痒、皮肤病变、红斑性皮疹、丘疹样皮疹、全身性皮疹、斑丘疹、痤疮、皮肤角化症、脂溢性皮炎、头皮屑、湿疹、药疹、荨麻疹；

血管与淋巴管类疾病：低血压、潮红、高血压；

不良反应导致的停药

精神分裂症-成人

在双盲、安慰剂对照试验中，有约 7%（39/564）的利培酮治疗患者因不良反应停药，而安慰剂组的患者为 4%（10/225）。导致 ≥ 2 例利培酮治疗患者停药的不良反应：

在双盲、安慰剂对照和活性对照试验中，安慰剂治疗组 1% 的患者和活性对照治疗组 3.4% 的患者因锥体外系症状（包括帕金森症、静坐不能、肌张力障碍和迟发性运动障碍）停药。

精神分裂症----儿科

在双盲、安慰剂对照试验中，有约 7%（7/106）的利培酮治疗患者因不良反应停药，而安慰剂组的患者为 4%（2/54）。与至少 1 例利培酮治疗患者停药相关的不良反应包括：头晕（2%）、嗜睡（1%）、镇静（1%）、困倦（1%）、焦虑（1%）、平衡疾病（1%）、低血压（1%）、心悸（1%）。

双相躁狂----成人

在利培酮单药治疗的双盲、安慰剂对照试验中，有约 6%（25/448）的利培酮治疗患者因不良反应停药，而安慰剂组的患者为 5%（19/424）。导致利培酮治疗患者停药的不良反应包括：

双相躁狂----儿科

在双盲、安慰剂对照试验中，有约 12%（13/111）的利培酮治疗患者因不良反应停药，而安慰剂组的患者为 7%（4/58）。与 1 例以上利培酮治疗儿科患者停药相关的不良反应包括：恶心（3%）、嗜睡（2%）、镇静（2%）和呕吐（2%）。

孤独症----儿科

在孤独症相关的易激惹儿科患者中进行的 2 项 8 周安慰剂对照试验中（n = 156），有 1 例利培酮治疗患者因不良反应停药（帕金森症）；安慰剂组有 1 例患者因不良事件停药。

临床试验中不良反应的剂量依赖性

锥体外系症状

来自于成年精神分裂症患者的 2 项固定剂量试验的数据表明利培酮治疗相关的锥体外系症状具有剂量相关性。

在比较 4 种固定剂量利培酮（2、6、10 和 16 mg/天）的一项 8 周试验中，采用了两种方法来测量锥体外系症状（EPS）：（1）锥体外系症状评定量表中的帕金森症评分（相对基线的平均变化）；以及（2）EPS 自发性主诉的发生率：

在比较 5 种固定剂量利培酮（1、4、8、12 和 16 mg/天）的一项 8 周试验中，采用了类似的方法来测量锥体外系症状（EPS）：

肌张力障碍

类效应：在治疗前几天，易感患者可能会出现肌张力障碍的症状，长时间的肌肉群异常收缩。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛，有时可发展成咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和/或舌伸出。虽然低剂量下也可能会发生此类症状，但强效、高剂量的第一代抗精神病药物治疗时发生频率和严重程度更高。在男性和较年轻年龄组中观察到急性肌张力障碍的风险升高。

其他不良反应

针对不良事件的剂量相关性，研究了来自一项大型研究的副作用检查表提取的不良事件数据，研究中比较了 5 种固定剂量利培酮（1、4、8、12 和 16 mg/天）。对此类数据中的趋势进行 Cochran-Armitage 检验发现，下列不良反应呈正趋势（p<0.05）：嗜睡、视觉异常、头晕、心悸、体重增加、勃起功能障碍、射精障碍、性功能异常、皮肤变色。

体重变化

在成人和儿科患者的短期、对照试验和长期非对照研究中观察到体重增加（参见【注意事项】）。

心电图参数变化

对于汇总的成人安慰剂对照试验的组间比较表明：在心电图参数（包括 QT、QTc、PR 间期和心率）相对基线的平均变化方面，利培酮与安慰剂之间未见统计学显著性差异。将几种适应证的随机对照试验中的所有利培酮剂量进行汇总时，心率平均增加每分钟 1 次，而安慰剂组患者无变化。在精神分裂症的短期试验中，与安慰剂相比，较高剂量的利培酮（8-16 mg/天）与心率平均增加较高相关（每分钟 4-6 次）。在汇总的急性躁狂成人患者的安慰剂对照试验中，平均心率有小幅降低，所有治疗组中的情况相似。

在孤独症儿童和青少年（5-16 岁）的 2 项安慰剂对照试验中，利培酮组的心率平均变化为每分钟增加 8.4 次，而安慰剂组为每分钟增加 6.5 次。未见其他明显的心电图参数变化。

在急性躁狂儿童和青少年（10-17 岁）的安慰剂对照试验中，心电图参数未见显著性变化，仅利培酮组的脉率发生了一过性增加（每分钟<6 次）。在精神分裂症青少年（13-17 岁）的 2 项对照试验中，治疗组间或治疗组内随时间的心电图参数（包括校正 QT 间期）未见有临床意义的变化。

在利培酮和/或帕利哌酮的批准后使用期间，发现了下列不良反应。由于此类反应来自于未知规模群体的自发报告，因而无法始终可靠估计不良反应的发生频率或确定与药物暴露的因果关系。此类不良反应包括：脱发、速发过敏反应、血管性水肿、房颤、心肺骤停、糖尿病酮症酸中毒、味觉障碍、低血糖、体温过低、肠闭塞、抗利尿激素分泌失调、肠阻塞、黄疸、躁狂、胰腺炎、垂体腺瘤、性早熟、肺栓塞、QT 间期延长、睡眠呼吸暂停综合征、猝死、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、尿潴留、水中毒、粒细胞缺乏症、糖尿病、紧张症、梦游症、睡眠相关进食紊乱、术中虹膜松弛综合征、深静脉血栓、新生儿药物戒断综合征、阴茎异常勃起、Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症。

利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT₂受体、D₂受体、α₁及α₂受体和 H₁受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT_1C、5HT_{1 D}和 5HT_1A有低到中度的亲和力，对 D₁及氟哌啶醇敏感的☌受体亲和力弱，对 M 受体或β₁及β₂受体无亲和力。

利培酮与其它治疗精神分裂症的药物一样，治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对 D₂受体及 5HT₂受体拮抗联合效应的结果。对 D₂及 5HT₂以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在 1-2 小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，因此可以单独服用或与食物同服。在体内，利培酮经 CYP2D6 代谢成 9-羟基-利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与 9-羟基-利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为 N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为 3 小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为 24 小时。大多数病人在 1 天内达到利培酮的稳态，经过 4-5 天达到 9-羟基-利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。本品在体内可迅速分布，分布体积为 1-2L/kg，在血浆中，利培酮与白蛋白及α₁酸糖蛋白相结合，利培酮的血浆蛋白结合率为 88%，9-羟基-利培酮的血浆蛋白结合率为 77%。用药 1 周后，70% 的药物经尿液排泄，14% 的药物经粪便排泄，经尿排泄的部分中，35-45% 为利培酮和 9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的本品活性成份的血浆浓度较高，活性成份的清除率在老年患者体内降低 30%，在肾功能不全患者体内降低 60%。利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常，但是血浆中利培酮未结合部分平均增加约 35%。利培酮、9-羟基-利培酮及其它抗精神病活性代谢物在儿童体内的药代动力学与成人相似。

短期疗效

在对符合 DSM-III-R 精神分裂症标准的精神病住院患者进行的 4 项短期（4 至 8 周）对照试验中，证明了利培酮治疗精神分裂症的疗效

在这些研究中，使用了几个量表工具来评估精神病体征和症状，其中的简明精神病评定量表（BPRS）是传统上用于评价精神分裂症药物治疗效果的通用精神病理学多条目量表。BPRS 精神病集群（概念混乱、幻觉行为、多疑和异常思维）是用于评估活跃性精神分裂症患者的特别有用的子集。第二项传统评估是临床总体印象（CGI），可以反映出熟练的观察员（熟知精神分裂症的表现）对患者总体临床状态的印象。此外，还使用了阳性和阴性症状量表（PANSS）以及阴性症状评定量表（SANS）。

试验结果如下：

（1）在一项 6 周安慰剂对照试验中（n = 160），将利培酮剂量滴定至高达 10 mg/天（每日 2 次），利培酮在 BPRS 总分以及 BPRS 精神病群集方面普遍优于安慰剂，并在 SANS 方面略优于安慰剂。

（2）在一项 8 周安慰剂对照试验中（n = 513），使用了 4 种固定剂量的利培酮（2 mg/天、6 mg/天、10 mg/天和 16 mg/天，每日 2 次），在 BPRS 总分、BPRS 精神病集群和 CGI 严重程度评分等方面，所有 4 个利培酮组均优于安慰剂；3 个最高剂量利培酮组在 PANSS 阴性分量表方面优效于安慰剂组。最一致的所有指标方面的阳性反应见于 6 mg 剂量组，并且未见更高剂量下获益增加的情况。

（3）在一项 8 周剂量比较试验中（n = 1356），使用了 5 种固定剂量的利培酮（1 mg/天、4 mg/天、8 mg/天、12 mg/天和 16 mg/天，每日 2 次），在 BPRS 总分、BPRS 精神病集群和 CGI 严重程度评分等方面，4 个较高剂量利培酮组优于 1 mg 利培酮剂量组。在 PANSS 阴性分量表方面，没有剂量组优于 1 mg 组。在 4 mg 剂量组观察到最一致的阳性反应。

（4）在一项 4 周安慰剂对照剂量比较试验中（n = 246），使用了 2 种固定剂量的利培酮（4 和 8 mg/天，每日 1 次），在疗效指标（PANSS 总分降低>20%）、PANSS 总分、BPRS 精神病集群（源自 PANSS）等几项 PANSS 指标方面，2 个利培酮组均优于安慰剂组。8 mg 剂量组的结果普遍优于 4 mg 剂量组。

长期疗效

在一项长期试验中，将符合 DSM-IV 精神分裂症标准并且抗精神病药物治疗达到临床稳定至少 4 周的 365 例成人门诊患者随机分配至利培酮（2-8 mg/天）治疗组或活性对照药组，观察 1 至 2 年内的复发情况。在此期间，与接受活性对照药的患者相比，接受利培酮治疗的患者的至复发时间显著较长。

在 2 项短期（6 周和 8 周）双盲对照试验中证明了利培酮用于治疗 13-17 岁青少年精神分裂症的疗效。所有患者均符合 DSM-IV 精神分裂症诊断标准，入组时有急性发作。在第 1 项试验中（研究＃1），将患者随机分配到 3 个治疗组之一：利培酮 1-3 mg/天剂量组（n = 55，平均模态剂量 = 2.6 mg）；利培酮 4-6 mg/天剂量组（n = 51，平均模态剂量 = 5.3 mg）或安慰剂组（n = 54）。在第 2 项试验中（研究＃2），将患者随机分配到利培酮 0.15-0.6 mg/天剂量组（n = 132，平均模态剂量 = 0.5 mg）或利培酮 1.5-6 mg/天剂量组（n = 125，平均模态剂量 = 4 mg）。在所有病例中，研究药物的起始剂量为 0.5 mg/天（但研究＃2 的 0.15-0.6 mg/天剂量组除外，起始剂量为 0.05 mg/天），并在大约第 7 天滴定至目标剂量范围。随后，到第 14 天时，将剂量增加至目标剂量范围内的最大耐受剂量。所有研究中的主要疗效变量均是 PANSS 总分相对基线的变化。

研究结果证明了利培酮所有剂量组（1-6 mg/天）与安慰剂相比的疗效——通过 PANSS 总分显著降低衡量疗效。1-3 mg/天剂量组的主要参数的疗效与研究＃1 中的 4-6 mg/天剂量组相似，并且类似于研究＃2 中的 1.5-6 mg/天剂量组证实的疗效。在研究＃2 中，1.5-6 mg/天剂量组的疗效统计学显著大于 0.15-0.6 mg/天剂量组的疗效。在高于 3 mg/天的剂量下，未见任何疗效增加趋势。

在对符合 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作 DSM-IV 标准的成人患者进行的 2 项短期（3 周）安慰剂对照试验中，证明了利培酮治疗急性躁狂或混合性发作的疗效。这些试验包括有或没有精神病特征的患者。

这些试验中用于评估狂躁症状的主要量表是杨氏狂躁量表（YMRS），其是一项包含 11 个条目的临床评定量表，传统上用于评估狂躁症状程度（易激惹、破坏/攻击行为、睡眠、情绪高涨、语言、活动增加、性兴趣、语言/思维障碍、思想内容、表象和自知力），评分范围为 0（无狂躁特征）至 60（最高分）。这些试验的主要结局是 YMRS 总分相对基线的变化。试验结果如下：

（1）在一项仅限躁狂发作患者的 3 周安慰剂对照试验中（n = 246），涉及的利培酮剂量范围为 1-6 mg/天，每日 1 次，起始剂量为 3 mg/天（平均模态剂量为 4.1 mg/天），在降低 YMRS 总分方面，利培酮优效于安慰剂。

（2）在另一项 3 周安慰剂对照试验中（n = 286），涉及的剂量范围为 1-6 mg/天，每日 1 次，起始剂量为 3 mg/天（平均模态剂量为 5.6 mg/天），在降低 YMRS 总分方面，利培酮优效于安慰剂。

在一项 3 周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中，证实了利培酮治疗 I 型双相障碍儿童或青少年躁狂的疗效，试验中包括年龄为 10 至 17 岁的 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作患者。将患者随机分配到 3 个治疗组之一：利培酮 0.5-2.5 mg/天剂量组（n = 50，平均模态剂量 = 1.9 mg）；利培酮 3-6 mg/天剂量组（n = 61，平均模态剂量 = 4.7 mg）或安慰剂组（n = 58）。在所有病例中，研究药物的起始剂量为 0.5 mg/天，并在大约第 7 天滴定至目标剂量范围，在第 10 天进一步将剂量增加至目标剂量范围内的最大耐受剂量。在此项研究中，用于评估疗效的主要评分工具是 YMRS 总分相对基线的变化。

此项研究的结果证明了利培酮两个剂量组与安慰剂相比的疗效——通过 YMRS 总分显著降低衡量疗效。3-6 mg/天剂量组的主要参数的疗效与 0.5-2.5 mg/天剂量组相似。在高于 2.5 mg/天的剂量下，未见任何疗效增加趋势。

在对符合 I 型双相障碍 DSM-IV 标准的成人患者进行的 1 项对照试验中，证明了利培酮与锂盐或丙戊酸盐联合用药治疗急性躁狂或混合性发作的疗效。此项试验中包括了有或没有精神病特征以及有或没有快速循环病程的患者。

（1）在此项 3 周、安慰剂对照、联合用药试验中，对锂盐或丙戊酸盐治疗无法充分控制躁狂或混合性发作症状的 148 例住院或门诊患者进行了随机分配，接受利培酮、安慰剂或活性对照药（联合各自原有治疗）。在降低 YMRS 总分方面，利培酮（剂量范围为 1-6 mg/天，每日 1 次，起始剂量为 2 mg/天，平均模态剂量为 3.8 mg/天）联合锂盐或丙戊酸盐（治疗剂量范围分别为 0.6mEq/L 至 1.4mEq/L；或者 50mcg/mL 至 120mcg/mL）的疗效优于锂盐或丙戊酸盐单药治疗。

（2）在第二项 3 周、安慰剂对照、联合用药试验中，对锂盐或丙戊酸盐治疗无法充分控制躁狂或混合性发作症状的 142 例住院或门诊患者进行了随机分配，接受利培酮或安慰剂（联合各自原有治疗）。在降低 YMRS 总分方面，利培酮（剂量范围为 1-6 mg/天，每日 1 次，起始剂量为 2 mg/天，平均模态剂量为 3.7 mg/天）联合锂盐、丙戊酸盐或卡马西平（治疗剂量范围分别为锂盐 0.6mEq/L 至 1.4mEq/L；丙戊酸盐 50mcg/mL 至 125mcg/mL；卡马西平 4-12mcg/mL）的疗效不优于锂盐、丙戊酸盐或卡马西平单药治疗。此项试验失败的可能原因是卡马西平诱导的利培酮和 9-羟基-利培酮清除，导致利培酮和 9-羟基-利培酮低于治疗水平。

在对符合 DSM-IV 孤独症标准的儿童和青少年（5 至 16 岁）患者进行的 2 项 8 周安慰剂对照试验中，证明了利培酮治疗孤独症相关的易激惹的疗效。其中 90% 以上的受试者为 12 岁以下，大部分体重超过 20 kg（16-104.3 kg）。

使用 2 个评估量表评价了疗效：异常行为检查表（ABC）和临床整体印象-改变（CGIC）量表。两项试验中的主要结局指标是 ABC 易激惹子量表（ABC-I）的基线至终点的变化。ABC-I 子量表衡量了孤独症的情绪和行为症状，包括攻击他人、故意自我伤害、脾气暴躁和情绪快速变化等症状。在其中一项研究中，终点时的 CGI-C 评分是复合主要结局指标。

这些试验的结果如下：

（1）在一项 8 周安慰剂对照试验中，年龄为 5 至 16 岁的孤独症儿童和青少年（n = 101）接受每日 2 次给药：安慰剂或利培酮 0.5-3.5 mg/天（校正体重）。利培酮的起始剂量为 0.25 mg/天或 0.5 mg/天，取决于基线体重（<20 kg 和 ≥ 20 kg），并滴定至有临床疗效的剂量（平均模态剂量为 1.9 mg/天，相当于 0.06 mg/kg/天）；与安慰剂相比，显著改善了 ABC-I 子量表和 CGIC 量表评分。

（2）在另一项 8 周安慰剂对照试验中，年龄为 5 至 12 岁的孤独症儿童（n = 55）接受了利培酮 0.02 至 0.06 mg/kg/天，每日 1 次或 2 次，起始剂量为 0.01 mg/kg/天，并且滴定至有临床疗效的剂量（平均模态剂量为 0.05 mg/kg/天，相当于 1.4 mg/天）；与安慰剂相比，显著改善了 ABC1 子量表评分。

第 3 项试验是一项 6 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照，固定剂量研究，在患有孤独症（按 DSM-IV 标准定义）并伴有易激惹和相关行为症状的 5 至 17 岁受试者中（N = 96），评价了低于推荐剂量的利培酮的疗效和安全性。约 77% 的患者年龄小于 12 岁（平均年龄 = 9 岁），88% 是男性。大多数患者（73%）的体重小于 45 kg（平均体重 = 40 kg）。约 90% 的患者在进入研究之前未使用过抗精神病药物。

对于利培酮，有 2 个基于体重的固定剂量（高剂量和低剂量）。对于体重为 20 至<45 kg 的患者，高剂量为每日 1.25 mg；对于体重 ≥ 45 kg 的患者，高剂量为每日 1.75 mg。对于体重为 20 至<45 kg 的患者，低剂量为每日 0.125 mg；对于体重 ≥ 45 kg 的患者，低剂量为每日 0.175 mg。在早上进行每日一次给药，如果发生镇静，则在晚上给药。

主要疗效终点是基线至第 6 周结束的异常行为检查表-刺激性子量表（ABC-I）评分的平均变化。研究证明了高剂量利培酮的疗效——通过 ABC-I 评分的平均变化衡量疗效。没有证明低剂量利培酮的疗效。安慰剂组（n = 35）的平均基线 ABC-I 评分为 29；利培酮低剂量组（n = 30）为 27；利培酮高剂量组（n = 31）为 28。在安慰剂组、低剂量组和高剂量组，ABC-I 评分的平均变化分别为-3.5、-7.4 和-12.4。高剂量组的结果达到了统计学显著性（p<0.001），但低剂量组没有达到显著性（p = 0.164）。

长期疗效

在第一项 8 周双盲研究完成后，有 63 例患者进入开放性研究延长期，接受为期 4 或 6 个月的利培酮治疗（取决于患者在双盲研究中接受的是利培酮还是安慰剂）。在这一开放性治疗期内，患者保持平均模态剂量 1.8-2.1 mg/天（相当于 0.05-0.07 mg/kg/天）。

在 4-6 个月的开放性治疗期间（平均约 140 天）对利培酮保持积极反应的患者（反应定义为 ABC-I 子量表改善 25%，以及 CGI-C 评级“大幅改善”或“非常大幅的改善”），继续在 8 周双盲戒断研究中（63 例患者中的 n = 39）随机分配接受利培酮或安慰剂。由独立的数据安全监查委员会对完成戒断研究患者（n = 32）的数据进行了预先计划的期中分析，结果证明：与安慰剂组相比，利培酮组的复发率显著降低。基于期中分析结果，由于已经证明了对复发预防具有统计学显著性作用，所以研究终止。复发定义为：ABC-1 子量表的最新评估恶化达到 25%（与随机戒断阶段的基线相比）。

利培酮短期治疗扰乱行为的疗效在两项双盲安慰剂对照研究中得以证实，这两项研究入组了 228 例 5-12 岁的具有以下病症的患者：经 DMS-IV 诊断有扰乱性行为障碍（DBD）和边缘性智力功能，或轻度或中度精神发育迟缓/学习障碍。在这两项研究中，在预先规定的主要终点（即第 6 周时，Nisonger 儿童行为评定量表（N-CBRF）的行为问题子量表评分较基线的变化）方面，利培酮 0.02-0.06 mg/kg/天显著优于安慰剂。

利培酮 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇伴性隐性致死试验、体外人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均为阴性。

在三项 Wistar 大鼠生殖毒性试验（两项生育力与早期胚胎发育毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中，经口给予利培酮 0.16-5 mg/kg[以 mg/m²计，为人最大推荐剂量（MRHD）10 mg/天（参见【用法用量】）的 0.16-4.8 倍]，影响交配行为，但不影响生育力。该影响仅发生于雌性大鼠，因为在仅对雄性大鼠给药的生育力与早期胚胎发育试验中未观察到对交配行为的影响。Beagle 犬的亚慢性毒性试验中，经口给予利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m²计，为 MRHD 的 1.0-16.0 倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未确定无影响剂量。

在 SD 及 Wistar 大鼠和新西兰兔的胚胎-胎仔发育毒性试验中，利培酮经口给药剂量分别为 0.63-10 mg/kg、0.31-5 mg/kg（以 mg/m²计，分别为 MRHD 的 0.64-9.6 倍、0.64-9.6 倍），未观察到致畸作用。

在三项大鼠生殖毒性试验（两项围产期毒性试验和一项多代生殖毒性试验）中，利培酮经口给药剂量为 0.16-5 mg/kg（以 mg/m²计，分别为 MRHD 的 0.16-4.8 倍）时，大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不明确这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母体的影响所致。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。在一项围产期毒性试验中，2.5 mg/kg（以 mg/m²计，为 MRHD 的 2.4 倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养试验中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、给药母鼠的幼仔出生体重降低。此外，无论幼仔是否交叉抚养，给药母鼠的幼仔出生第一天死亡增加。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增量和生存率降低（哺乳第 1-4 天）。这些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m²计，为 MRHD 的 4.8 倍）剂量时观察到。

利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。

小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮 0.63、2.5、10 mg/kg（以 mg/kg 计，分别为 MRHD 的 3.2、14.4、60.8 倍；以 mg/m²计，小鼠剂量分别为 MRHD 的 0.32、1.2、4.8 倍，大鼠剂量分别为 MRHD 的 0.64、2.4、9.6 倍），给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，雌性小鼠垂体腺瘤、雄性大鼠胰腺内分泌腺瘤、雌性小鼠和雌雄性大鼠乳腺癌出现有统计学意义的显著增加。

抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中，经口给予致癌性试验中相同剂量的利培酮可使小鼠和大鼠的催乳素水平呈剂量依赖性升高，最高分别升高 5 至 6 倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现垂体、内分泌胰腺、乳腺肿瘤发生率增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

幼龄犬的 40 周毒性试验中，经口给予利培酮 0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天。此外，在所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。

幼龄大鼠毒性试验中，于 12-50 日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天。在最高剂量 1.25 mg/kg/天时未见对神经行为或生殖发育的影响。