安森珂（阿帕他胺片）

60 mg

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

随机、安慰剂对照临床试验（TITAN 和 SPARTAN）中最常见的（ ≥ 10%）且阿帕他胺组发生率更高（比安慰剂组高 ≥ 2%）的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。

TITAN 是一项随机（1：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了患有 mHSPC 的患者。在这项研究中，患者每天接受 240 mg 阿帕他胺或安慰剂治疗。TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为 20 个月（范围：0 至 34 个月），接受安慰剂治疗的患者为 18 个月（范围：0.1 至 34 个月）。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有 10 例患者（1.9%）因不良反应死亡。死亡原因为缺血性心血管事件（n = 3），急性肾损伤（n = 2），呼吸心跳骤停（n = 1），心源性猝死（n = 1），呼吸衰竭（n = 1），脑血管意外（n = 1）和大肠溃疡穿孔（n = 1）。8% 的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（2%）。23% 的患者发生导致阿帕他胺给药中断或剂量减低的不良反应；最常见（>1%）的这类不良反应是皮疹、疲乏和高血压。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为 20% 和 20%。

表 1 列出了 TITAN 中阿帕他胺组发生率 ≥ 10％且较安慰剂组发生率高 ≥ 2％的不良反应。表 2 列出了阿帕他胺组发生率 ≥ 15％且发生率高于安慰剂组（>5％）的实验室检查异常。

阿帕他胺治疗组中发生率大于 2% 但不足 10% 的其他需关注的不良反应包括腹泻（9%，安慰剂组为 6%），肌肉痉挛（3.1%，安慰剂组为 1.9%），味觉障碍（3.2%，安慰剂组为 0.6%）和甲状腺功能减退症（3.6%，安慰剂组为 0.6%）。

SPARTAN 是一项随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了 NM-CRPC 患者。在这项研究中，患者每天接受 240 mg 阿帕他胺或安慰剂治疗。SPARTAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为 33 个月（范围：0.1 至 75 个月），接受安慰剂治疗的患者为 11 个月（范围：0.1 至 37 个月）。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有 24 例患者（3%）因不良反应死亡。有 ≥ 2 例患者的死亡原因包括感染（n = 7）、心肌梗死（n = 3）、脑血管事件（n = 2）和未知原因（n = 3）。11% 的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（3.2%）。33% 的患者因不良反应而导致阿帕他胺暂停用药或降低剂量；最常见（>1%）的是皮疹、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、高血压和血尿。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为 25% 和 23%。阿帕他胺组最常见的严重不良反应（>2%）为骨折（3.4%），而安慰剂组为尿潴留（3.8%）。

表 3 列出了 SPARTAN 中阿帕他胺组发生率 ≥ 10% 且较安慰剂组发生率高 ≥ 2% 的不良反应。表 4 列出了阿帕他胺组发生率 ≥ 15% 且发生率高于安慰剂组（>5%）的实验室检查异常。

在接受阿帕他胺治疗的患者中，发生率 ≥ 2% 的其他临床显著不良反应包括，甲状腺功能减退（8%，安慰剂组为 2%）、瘙痒（6%，安慰剂组为 1.5%）、和心脏衰竭（2.2%，安慰剂组为 1%）。

在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN 和 TITAN）的汇总数据中，最常见的阿帕他胺相关皮疹为斑状皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中，分别有 26% 和 8% 报告了皮疹不良反应。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者分别有 6% 和 0.5% 报告了 3 级皮疹（定义为覆盖>30% 的体表面积[BSA]）。

在阿帕他胺治疗组，皮疹发生的中位时间为 83 天。78% 的患者皮疹消退，中位时间为自皮疹发生开始后 78 天。通常用口服抗组胺药、局部皮质类固醇治疗皮疹，19% 的患者使用了全身性皮质类固醇。分别有 14% 和 28% 的患者剂量减低或中断给药。在中断给药的患者中，再次使用阿帕他胺时，59% 的患者皮疹复发。

在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN 和 TITAN）的汇总数据中，基于每 4 个月一次的促甲状腺激素（TSH）评估，在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有 8% 和 1.5% 报告甲状腺功能减退。在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有 25% 和 7% 发生 TSH 升高。中位发作时间为计划的第一次评估时。未出现 3 级或 4 级不良反应。在接受阿帕他胺治疗的患者中，4.9% 的患者使用了甲状腺激素替代治疗。如有临床指征，应使用甲状腺激素替代治疗或调整剂量（见【药物相互作用】）。

本品批准上市后还报告了下述不良反应。由于自发报告这些反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。

代谢及营养类疾病：食欲下降

各类神经系统疾病：不宁腿综合征

呼吸系统、胸及纵隔疾病：间质性肺疾病

皮肤及皮下组织类疾病：药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症

1. 对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。

2. 妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。

阿帕他胺为雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑制 AR 核转位及 DNA 结合，并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活性较弱的 AR 抑制剂，在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠异种移植模型中，阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡，从而减小肿瘤体积。

降低前列腺特异性抗原（PSA）

根据对TITAN和SPARTAN研究中受试者的PSA动力学的事后分析结果：

mHSPC患者接受阿帕他胺240 mg每日一次联合ADT（TITAN）后，68%的患者的任意时间前列腺特异性抗原（PSA）均降低至检测不到的水平（<0.2 ng/mL），而ADT单独治疗时，仅32%的患者达到该治疗效果。接受阿帕他胺联合ADT治疗的患者中位至PSA降低至检测不到的水平的时间为1.9个月。阿帕他胺联合ADT使90%的患者的任意时间PSA较基线降低 ≥ 50%，而接受ADT单独治疗的患者中这一比例为55%。

nmCRPC患者接受阿帕他胺240 mg每日一次联合ADT治疗（SPARTAN）后，38%的患者的任意时间PSA均降低至检测不到的水平（<0.2 ng/mL），而ADT单独治疗时，没有患者（0%）达到该治疗效果。接受阿帕他胺联合 ADT 治疗的患者中位至 PSA 降低至检测不到的水平的时间为 2.8 个月。阿帕他胺联合 ADT 使 90% 的患者的任意时间 PSA 较基线降低 ≥ 50%，而接受 ADT 单独治疗的患者中这一比例为 2.2%。

药代动力学

除非另有说明，阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差（SD）]。30 至 480 mg 阿帕他胺（0.125 至 2 倍推荐剂量）每日一次重复给药后，其血药浓度峰值（C_max）和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后，阿帕他胺在 4 周后达到稳态，平均蓄积比约为 5 倍。在稳态下，阿帕他胺的 C_max为 6.0 μg/mL（1.7），AUC 为 100 μg·h/mL（32）。阿帕他胺血药浓度每日波动较低，平均峰谷比为 1.63。在重复给药时观察到表观清除率（CL/F）增加，这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在 30 至 480 mg 剂量范围内暴露量呈剂量线性，所以在推荐剂量下，自身诱导效应可能已达最大。

按推荐剂量给药后，在稳态下，主要活性代谢物 N-去甲基阿帕他胺的 C_max为 5.9 μg/mL（1.0），AUC 为 124 μg·h/mL（23）。稳态时 N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线，平均峰谷比为 1.27。重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物 AUC 比值的均值为 1.3。基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临床活性。

吸收

平均绝对口服生物利用度约为 100%。中位达峰时间（t_max）为 2 小时（范围：1 至 5 小时）。

口服 4 片分散在苹果酱中的阿帕他胺片剂（60 mg/片），与空腹状态下服用 4 片完整的阿帕他胺片剂（60 mg/片）相比，C_max和 AUC 无临床相关变化。

食物影响

健康受试者在空腹和高脂肪膳食（大约 500 至 600 卡路里脂肪、250 卡路里碳水化合物和 150 卡路里蛋白质）条件下接受阿帕他胺给药后，C_max和 AUC 没有临床相关变化。随餐服用后，中位 t_max延迟了约 2 个小时。

分布

稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为 276L。

阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为 96% 和 95%，无浓度依赖性。

消除

阿帕他胺单次给药后的 CL/F 为 1.3L/h，每日一次给药后，稳态时升高至 2.0L/h，这可能是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下，阿帕他胺的平均有效半衰期约为 3 天。

代谢

代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，形成活性代谢物 N-去甲基阿帕他胺。单次给药后，估计 CYP2C8 和 CYP3A4 在阿帕他胺代谢中起到的作用分别占 58% 和 13%，但在稳态下分别变为 40% 和 37%。

单次口服放射性标记的阿帕他胺 240 mg 后，阿帕他胺占总 AUC 的 45%，N-去甲基阿帕他胺占 44%。

排泄

单次口服放射性标记的阿帕他胺 70 天内，在尿液中回收了剂量的 65%（1.2% 为原型阿帕他胺，2.7% 为 N-去甲基阿帕他胺），在粪便中回收了 24%（1.5% 为原型阿帕他胺，2% 为 N-去甲基阿帕他胺）。

在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。

TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，1052 例 mHSPC 患者随机（1：1）接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗（N = 525）或安慰剂每日一次治疗（N = 527）。TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶，且其中至少 1 处病灶位于脊柱和骨盆之外的骨骼结构中。

两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁（范围为 43-94 岁），23% 的患者年龄 ≥ 75 岁。人种分布情况为白种人 68%，亚洲人 22%，黑人 2%。63% 的患者患有高肿瘤负荷疾病，37% 的患者患有低肿瘤负荷疾病。16% 的患者既往接受过手术、前列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为 ≥ 8 分（67%）。68% 的患者既往接受过抗雄激素药物（比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特）治疗。进入研究时，除 1 例安慰剂组患者外，所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 或 1 分。

本研究的主要疗效结局指标为总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。由研究者评估影像学无进展生存期，定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认（前列腺癌工作组 2 标准）和/或软组织疾病进展。

与随机接受安慰剂治疗的患者相比，随机接受阿帕他胺治疗的患者的 OS 和 rPFS 有统计学显著改善。OS 的结果基于预先规定的期中疗效分析。在最终研究分析时进行了最新的 OS 分析，观察到 405 例死亡。中位随访时间为 44 个月。安慰剂组 39% 的受试者转为接受本品治疗。TITAN 的疗效结果总结见表 5 以及图 1 和图 2。

在以下患者亚组中观察到一致的 rPFS 改善：疾病肿瘤负荷（高 vs 低），既往多西他赛使用情况（是或否）和诊断时的 Gleason 评分（ ≤ 7 vs. >7）。

在以下患者亚组中观察到一致的 OS 改善：疾病肿瘤负荷（高与低）和诊断时的 Gleason 评分（ ≤ 7 与>7）。

阿帕他胺可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间（HR = 0.39，95% CI = 0.27，0.56；p<0.0001）。

SPARTAN（ARN-509-003）是一项全球多中心、双盲、随机（2：1）、安慰剂对照临床试验，1207 例 NM-CRPC 患者随机分配（2：1）接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗（N = 806）或安慰剂每日一次治疗（N = 401）。SPARTAN 试验中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。根据前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）、骨保护剂使用情况和局部区域疾病对患者进行分层。研究入组具有高危转移风险的患者，定义为入组时的 PSADT ≤ 10 个月。传统影像学检查（例如 CT、MRI 和骨扫描）发现远处转移且经盲态独立中心审查委员会（BICR）证实的患者将被排除。PSA 结果为盲态且不作为停药依据。随机分配至任何一组的患者如果出现经 BICR 证实的放射学疾病进展、局部区域进展、开始新的治疗、不可接受的毒性或退出研究，则终止治疗。

两个治疗组之间的以下患者人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 74 岁（范围为 48-97 岁），26% 的患者年龄 ≥ 80 岁。人种分布情况为白种人 66%，亚洲人 12%，黑人 6%。两个治疗组中有 77% 的患者既往接受过前列腺手术或放疗。大多数患者的 Gleason 评分为 ≥ 7 分（78%）。进入研究时，15% 的患者存在 < 2 cm 的盆腔淋巴结。73% 的患者既往接受过抗雄激素治疗；69% 的患者接受过比卡鲁胺，10% 的患者接受过氟他胺。进入研究时，所有患者的东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 分或 1 分。

该研究的主要疗效结果指标是无转移生存期（MFS），定义为从随机化到首次经 BICR 证实为远处转移（定义为骨或软组织新病灶或髂总动脉分叉上方淋巴结肿大）或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。其他疗效终点为至转移时间（TTM）、无进展生存期（PFS，也包括局部区域进展）、至症状进展时间、总生存期（OS）以及细胞毒性化疗的开始时间。

与随机接受安慰剂治疗的患者相比，随机接受阿帕他胺治疗的患者的 MFS 和 OS 有统计学显著改善。TTM、PFS 均有改善，进一步证明了主要疗效结果（MFS）。在 MFS、TTM 和 PFS 分析完成后 32 个月，对 OS 和细胞毒性化疗的开始时间进行了最终分析。图 3、图 4 和表 6 总结了 SPARTAN 中的疗效结果。

对于 MFS，各亚组患者观察到的结果一致，包括 PSADT（ ≤ 6 个月或>6 个月）、既往骨保护剂使用情况（是或否）和局部区域疾病（N0 或 N1）。

阿帕他胺片可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间[HR = 0.63（95% CI = 0.49，0.81）；p = 0.0002]

阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验结果为阴性。

在雄性大鼠（给药周期达 26 周）和犬（给药周期达 39 周）重复给药毒性研究中，大鼠在给药剂量 ≥ 25 mg/kg/天（基于 AUC，为人暴露量的 1.4 倍），犬在给药剂量 ≥ 2.5 mg/kg/天（基于 AUC，为人暴露量的 0.9 倍）时，可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。

在雄性大鼠的生育力研究中，以 ≥ 25 mg/kg/天（基于 AUC，为人暴露量的 0.8 倍）的剂量给药 4 周后，可见精子浓度和活力下降，精子形态异常增加，交配率和生育率（与未给药的雌性大鼠交配）降低，以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量（基于 AUC，为人暴露量的 5.7 倍）给药 4 周后，由于着床前和/或着床后丢失的增加，导致活胎数量减少。在末次给药 8 周后，雄性大鼠受到的影响可恢复。

在一项大鼠初步胚胎-胎仔发育毒性研究中，在器官发生期（妊娠第 6-20 天）经口给予阿帕他胺 25、50、100 mg/kg/天导致发育毒性。主要发现包括 ≥ 25 mg/kg/天剂量组可见肛门至生殖器距离缩短、垂体畸形和胎仔骨骼变异（骨未骨化，胸腰部短肋过多，舌骨过小、未完全骨化和/或畸形）； ≥ 50 mg/kg/天剂量可见胚胎/胎仔致死性（吸收胎）；100 mg/kg/天剂量组可见母体毒性；以上剂量，基于 AUC，分别约为人暴露量的 2、4 和 6 倍。

在雄性大鼠年致癌性试验中，雄性大鼠经口给予阿帕他胺 5、15 和 50 mg/kg/天。阿帕他胺在 ≥ 5 mg/kg/天剂量下（基于 AUC，约为人暴露量的 0.2 倍）可导致睾丸莱氏间质细胞腺瘤的发生率增加，该发现与阿帕他胺药理活性相关，在发生睾丸间质细胞腺瘤方面，大鼠比人更敏感。雄性 rasH2 转基因小鼠连续 6 个月经口给予阿帕他胺剂量达 30 mg/kg/天，未导致肿瘤发生率升高。

特殊人群

在不同年龄（18-94 岁）、种族（黑人、白人、亚洲人[非日本人]、日本人）、轻度至中度（eGFR30-89 mL/min/1.73m²，通过肾病膳食改良[MDRD]方程估算）肾损害、或轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损害患者中，未观察到阿帕他胺或 N-去甲基阿帕他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。

尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病（eGFR ≤ 29 mL/min/1.73m²，MDRD）或重度肝损害（Child-Pugh C）对阿帕他胺药代动力学的影响。

240 mg 单剂量阿帕他胺与吉非罗齐（一种强效 CYP2C8 抑制剂）合用后，阿帕他胺的 C_max降低了 21%，而 AUC 增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的 C_max增加 32%，AUC 增加 44%。预计可使活性成分（游离阿帕他胺加效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和）稳态时的 C_max增加 19%，AUC 增加 23%。

强效 CYP3A4 抑制剂

240 mg 单剂量阿帕他胺与伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）合用后，阿帕他胺的 C_max降低了 22%，而 AUC 相似。预计酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）可使单剂量阿帕他胺的 AUC 增加 24%，但对 C_max无影响。预计酮康唑可使阿帕他胺稳态时的 C_max增加 38%，AUC 增加 51%。预计可使活性成分稳态时的 C_max增加 23%，AUC 增加 28%。

预计利福平（一种强效 CYP3A4 诱导剂和中效 CYP2C8 诱导剂）可使阿帕他胺稳态时的 C_max降低 25%，AUC 降低 34%。预计可使活性成分稳态时的 C_max降低 15%，AUC 降低 19%。

由于在相关生理 pH 条件下，阿帕他胺不可离子化，因此预计抑酸药（例如质子泵抑制剂，H₂-受体拮抗剂，抗酸剂）不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。

在体外，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 P-gp 的底物，但不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收，P-gp 不会限制阿帕他胺的吸收，因此预计 P-gp 的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。

体外研究表明，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2B6 的中效至强效诱导剂、CYP2B6 和 CYP2C8 的中效抑制剂以及 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的弱效抑制剂。在治疗相关浓度下，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺不会影响 CYP1A2 和 CYP2D6。

本品与单剂量口服敏感性 CYP 底物合用时，导致咪达唑仑（CYP3A4 底物）的 AUC 降低 92%，奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 降低 85%，S-华法林（CYP2C9 底物）的 AUC 降低 46%。本品没有引起 CYP2C8 底物暴露量发生临床显著变化。

本品与单剂量口服转运体底物合用时，导致非索非那定（P-gp 底物）的 AUC 降低 30%，瑞舒伐他汀（BCRP/OATP1B1 底物）的 AUC 降低 41%，但对 C_max没有影响。

阿帕他胺可能诱导 UGT。本品与作为 UGT 底物的药物合用时，可能降低这些药物的暴露量。

在体外，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体 2（OCT2）、有机阴离子转运体 3（OAT3）和多药及毒素外排转运蛋白（MATE），但不抑制有机阴离子转运体 1。预计阿帕他胺不会引起 OAT3 底物暴露量发生临床显著变化。