安理申（盐酸多奈哌齐片）

（1）5 mg；（2）10 mg。

最常见的不良反应有腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。

下面按不良反应发生的频率列出除个案之外的不良反应。不良反应发生频率的定义为：极常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，＜1/10），少见（ ≥ 1/1000，＜1/100），罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000），非常罕见（＜1/10000）和未知（从现有数据无法获知）。

极常见：腹泻、恶心、头痛。

常见：普通感冒、厌食、呕吐、皮疹、瘙痒、昏厥*、幻觉**、易激惹**、攻击行为**、眩晕、失眠、腹部不适、肌肉痉挛、尿失禁、乏力、疼痛、意外伤害、异常做梦和梦魇。

少见：癫痫发作*、心动过缓、胃肠道出血、胃及十二指肠溃疡、唾液分泌过多、血肌酸激酶浓度的轻微升高。

罕见：锥体外系症状、窦房传导阻滞、房室传导阻滞、肝功能障碍（包括肝炎***）。

非常罕见：神经阻滞剂恶性综合征和横纹肌溶解。

*在检查患者的昏厥或癫痫时，应考虑心脏传导阻滞或长窦性间歇发生的可能性。

**幻觉、异常做梦、梦魇、激动和攻击性行为在剂量减少或治疗中止后缓解。

***如果发生不明原因的肝功能障碍，应考虑停用安理申。

****已报告横纹肌溶解独立于神经阻滞剂恶性综合征发生，并且与多奈哌齐起始治疗或剂量增加具有密切的瞬时关系。

禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的患者。

禁用于孕妇。

本制剂含有乳糖。对半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者禁用。

目前认为阿尔茨海默病痴呆症状的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。若按上述作用机制推测，随着病程的进展，功能完整的胆碱能神经元渐趋减少，多奈哌齐的作用可能会减弱。目前尚无证据表明多奈哌齐可以改变痴呆的基础病程。

在参加临床试验的阿尔茨海默型痴呆患者中，5 mg 或 10 mg 的盐酸多奈哌齐每日一次给药可对乙酰胆碱酯酶活性（在红细胞细胞膜中测定）产生稳态抑制，给药后抑制程度可达 63.6% 和 77.3%。已表明盐酸多奈哌齐对红细胞中乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制与 ADAS-cog 的变化有关，ADAS-cog 是特定认知方面的一种敏感评定量表。尚未开展有关盐酸多奈哌齐改变基础神经病理学过程的潜能的研究。因此无法断定多奈哌齐是否对疾病进展有影响。

已在 4 项安慰剂对照试验（其中 2 项试验各为期 6 个月，2 项试验各为期 1 年）中研究了盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默型痴呆的疗效。

在为期 6 个月的临床试验中，采用 3 项疗效标准组合在多奈哌齐治疗结束时进行分析：ADAS-Cog（认知功能评定量表）、CIBIC + （根据临床医生会诊得出的印象变化加看护者提供的信息（总体功能评定量表）和临床痴呆评定量表日常生活活动能力分量表（社区活动、家庭、爱好和个人生活自理能力评定量表）。

满足以下标准的患者视为治疗应答者。

应答 = ADAS-Cog 改善至少 4 分

CIBIC + 无恶化

临床痴呆评定量表日常生活活动能力分量表无恶化

盐酸多奈哌齐可使被判定为治疗应答者的患者百分比出现剂量依赖性统计学显著升高。

在中国进行的为期 24 周的临床试验中，313 名重度阿尔茨海默病患者被随机分配至 10 mg/d 盐酸多奈哌齐（每日 1 次）或安慰剂组中。认知功能方面的主要疗效终点为严重损害量表（SIB）评分。治疗 24 周时，多奈哌齐 10 mg/d 组患者中 SIB 评分的 LS 均值相对于基线的变化为 2.9±1.18，而安慰剂组患者中 SIB 评分的 LS 均值相对于基线的变化为-2.0±1.20。多奈哌齐和安慰剂组间 SIB 评分的 LS 均值差异为 4.8 分，95% 双侧置信区间为 1.56-8.08（P = 0.004）。两组间，从基线至第 24 周的 SIB 评分变化具有统计学显著差异。

对 SIB 评分进行的历时分析表明，随着治疗时间的推移，盐酸多奈哌齐治疗组中 SIB 评分具有升高的趋势，安慰剂组中 SIB 评分具有降低的趋势。盐酸多奈哌齐治疗组和安慰剂组间，SIB 评分的 LS 均值从基线至第 6 周的变化无显著差异（1.7±1.00 vs. -0.2±1.03），但在第 12 周（3.9±1.07 vs. 0.6±1.07）、第 18 周（3.9±1.19 vs. -0.1±1.22）和第 24 周时（3.8±1.27 vs. -1.9±1.28）均具有统计学显著治疗差异（图 1）。

因此，每日一次 10 mg 的盐酸多奈哌齐可有效改善中国重度阿尔茨海默型痴呆患者的认知功能。

生殖毒性：

大鼠给予多奈哌齐 10 mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的 8 倍），生育力未受影响。妊娠大鼠和家兔分别给予多奈哌齐达 16 和 10 mg/kg/天（按体表面积折算，分别约为推荐人用最大剂量的 13 倍和 16 倍），未见明显致畸作用。另一试验中大鼠从妊娠第 17 天到分娩后第 20 天连续给予多奈哌齐 10 mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的 8 倍），死产数轻微升高，产后 4 天内子代的成活率轻微下降。

遗传毒性：

在 Ames 细菌回复突变试验中未见多奈哌齐具有致突变性。中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，可见多奈哌齐产生诱裂作用。小鼠微核试验中多奈哌齐未产生诱裂作用。

致癌性：目前尚无多奈哌齐的致癌性研究资料。