法玛新（注射用盐酸表柔比星）

（1）10 mg；（2）50 mg；（按 C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl 计）

已在不同适应症患者中进行了大量的临床试验，给予患者常规剂量和优化剂量的盐酸表柔比星。在临床试验中观察到的药物相关的严重不良事件如下所列，还包括来自上市后监测的数据。

对表柔比星过敏或者对本产品任何其他成分，或其他蒽环类或蒽二酮药物过敏的患者。

静脉给药禁忌：

膀胱内给药禁忌：

表柔比星是一种蒽环类细胞毒药物。虽然已知蒽环类药物可干扰真核细胞内许多生化和生物学功能，但是表柔比星的细胞毒和/或抗细胞增殖作用的确切机制尚未完全阐明。

表柔比星的平面环嵌入核苷酸碱基对之间，从而与 DNA 形成复合物，进而抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质的合成。这个嵌入过程可引发拓扑异构酶 II 裂解 DNA，产生细胞杀伤作用。表柔比星还可抑制 DNA 解链酶的活性，阻止酶介导的 DNA 双链解链，干扰复制和转录。表柔比星还可通过产生细胞毒自由基，参与氧化/还原反应。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒作用源于上述或其他可能的作用机制。

表柔比星对多种鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物具有体外细胞毒作用。同时，它对多种鼠源性肿瘤和无胸腺小鼠的人源异种移植肿瘤也具有体内抗肿瘤作用。

本品为一细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。本品的作用机制与其能与 DNA 结合有关。细胞培养研究表明本品可迅速透入胞内，进入细胞核与 DNA 结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。已证实表柔比星具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。

体内代谢和排泄较多柔比星快，平均血浆半衰期约 40 小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48 小时内，9-10％的给药量由尿排出，4 天内，40％的给药量由胆汁排出，该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的患者，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。

两项随机、开放、多中心临床研究评估了表柔比星 100-120 mg/m²联合环磷酰胺与氟脲嘧啶，辅助治疗腋下淋巴阳性不伴远处转移的乳腺癌患者（II 或 III 期）。MA-5 研究对表柔比星每个疗程 120 mg/m²联合环磷酰胺与氟脲嘧啶（CEF-120）方案进行了评估，该研究将伴有 1 个或以上淋巴结转移的绝经前和围绝经期女性患者随机分为含有表柔比星的 CEF-120 组或 CMF 组。GFEA-05 研究则评估了表柔比星每个疗程 100 mg/m²联合氟脲嘧啶与环磷酰胺（FEC-100 方案），将绝经前和绝经后女性患者随机分为 FEC-100 组或较低剂量的 FEC-50 组。GFEA-05 研究入组患者要求伴有 4 个或以上淋巴结阳性，或，如果阳性淋巴结为 1-3 个，则要求患者雌激素和孕酮受体为阴性，而且肿瘤组织学为 3 级或 2 级。这两项研究共入选 1281 名妇女，肿瘤组织学 4 级的患者均未入选。

表 2 列出各治疗方案，试验的主要终点指标为无复发生存时间（包括发生局部或区域复发、远处转移或疾病相关性死亡的时间）。最后一次随访时记录是否发生对侧乳腺癌、患第二种原发性肿瘤或非乳腺癌导致的死亡。

MA-5 研究中，患者中位年龄 45 岁，肿瘤淋巴结转移 1-3 个占 60%，4 个或以上占 40%。GFEA-05 研究中，中位年龄 51 岁，近半数为绝经后患者，肿瘤淋巴结转移 1-3 个占 17%，4 个或以上占 80%。每项研究两组的人口统计学及肿瘤特征均相近。

两项研究的疗效学指标为意向性治疗（ITT）患者的无复发生存时间（RFS）及总体生存期（OS），采用 Kaplan-Meier 方法分析。随访 5 年时进行了首次分析，结果见表 3。随访 10 年的分析结果也列于表 3。MA-5 研究中，含有表柔比星的联合治疗方案（CEF-120）无复发生存率显著高于 CMF 方案（5 年无复发生存率分别为 62% 和 53%，logrank 分层分析 p = 0.013），5 年复发风险降低 24%。表柔比星为主联合治疗方案（CEF-120）的总体生存率也高于 CMF（5 年总生存率分别为 77% 和 70%，logrank 分层分析 p = 0.043；logrank 未分层分析 p = 0.13）。5 年的死亡风险降低 29%。在 GFEA-05 研究，高剂量表柔比星治疗（FEC-100）患者 5 年无复发生存率和总体生存率均显著高于低剂量组（FEC-50），两组 5 年无复发生存率分别为 65% 和 52%（logrank 检验 p = 0.007），总体生存率分别为 76% 和 65%（logrank 检验 p = 0.007），5 年的复发风险降低 32%，死亡风险降低 31%。MA-5 和 GFEA-05 10 年随访（中位随访时间分别为 8.8 年和 8.3 年）的结果见表 3。

虽然没有设定亚组分析，但是在 MA-5 研究中，伴有 1-3 个淋巴结转移和 4 个及以上淋巴结转移的患者中，CEF-120 方案治疗的无复发生存时间和总体生存期均优于 CMF。在 GFEA-05 研究中，绝经前和绝经后患者接受 FEC-100 方案治疗的无复发生存率和总体生存率也均优于接受 FEC-50 方案治疗者。

MA-5 研究无复发生存时间和总体生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 1 和图 2，GFEA-05 研究无复发生存时间和总体生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 3 和图 4

遗传毒性

Ames 试验结果显示，无论代谢活化与否，表柔比星均可引起细菌突变；对 V79 中国仓鼠肺成纤维细胞进行 HGPRT 试验，在未代谢活化的条件下表柔比星有致突变作用，在代谢活化的条件下没有致突变作用；在人淋巴细胞染色体畸变试验中，无论代谢活化与否，表柔比星均显示出诱裂变作用。小鼠骨髓染色体畸变体内试验中，表柔比星也显示出诱裂变作用。

生殖毒性

在生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠连续 9 周每天给予表柔比星，随后与雌性大鼠交配（雌鼠从交配前 2 周开始每天给药，持续给药至妊娠第 7 天）。当两种性别的大鼠给药剂量为 0.3 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.015 倍）时大鼠不孕。0.1 mg/kg/天剂量下对大鼠交配行为或生育力无影响，但可导致雄性大鼠睾丸和附睾萎缩，精子生成减少。0.1 mg/kg/天剂量下还可导致胚胎死亡。0.03 mg/kg/天剂量下（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.0015 倍）胚胎发育迟缓发生率增加。兔和犬多次给予表柔比星也可导致雄性动物生殖器官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静脉注射表柔比星 20.5、12 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的 0.5 倍），导致睾丸萎缩。大鼠单次给予表柔比星 16.7 mg/kg 导致子宫萎缩。

大鼠于妊娠第 5-15 天静脉注射表柔比星 0.8 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.04 倍）导致胚胎-胎仔死亡（吸收和着床后丢失增加）和胎仔发育迟缓（体重下降）。大鼠于妊娠第 9-10 天静脉注射表柔比星 2 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.1 倍）导致胚胎-胎仔死亡（晚期吸收增加、着床后丢失和死胎数增加），胎仔发育迟缓（体重下降），并引起胎盘重量下降和多种外观畸形（肛门闭锁、尾巴畸形、生殖器结节异常），内脏（主要是胃肠道系统、泌尿系统和心血管系统）和骨骼畸形（长骨和带骨畸形、肋骨异常、脊柱不规则骨化）。兔于妊娠第 6-18 天静脉注射表柔比星 0.2 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.02 倍）未见致畸，但 0.32 mg/kg/天剂量下的母体毒性导致流产增加和骨化延迟。兔于妊娠第 10-12 天静脉注射表柔比星 1 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.1 倍）导致流产，但未见致畸。大鼠于妊娠第 17-21 天静脉注射表柔比星 0.5 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.025 倍），子代的发育、功能性活动、行为或者生殖性能未见长期性的改变。此剂量下，大鼠乳汁中可检测到表柔比星。

致癌性

尚未进行常规的长期动物试验评价表柔比星潜在的致癌作用，但雌性大鼠单次静脉注射表柔比星 3.6 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的 0.2 倍），给药后 1 年，乳腺癌（主要是纤维腺瘤）的发生率大约加倍。大鼠每 3 周静脉注射表柔比星 0.5 mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的 0.025 倍），共给药 10 次，在 18 个月观察期间，雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增高。另外，新生大鼠在出生后第 1 天或第 10 天连续 4 天皮下注射表柔比星 0.75 或 1.0 mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的 0.015 倍），共给药 8 次，在 24 月的观察期内，肿瘤发生率高于对照组。