醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）

在临床试验中接受兰瑞肽治疗的肢端肥大症患者所报告的不良反应根据相应的人体系统器官按照以下分类列出：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）。

兰瑞肽治疗后最常见药物不良反应为胃肠系统异常（最常报告的反应为腹泻和腹痛，通常为轻度或中度且为一过性）、胆石症（通常无症状）和注射部位反应（疼痛、结节和硬结）。

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免疫原性

与所有肽一样，本品存在潜在免疫原性。抗体形成的检测主要取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在分析中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、伴随用药和潜在疾病。

临床研究中，对接受本品治疗的肢端肥大症患者进行的实验室检查表明在治疗开始后任意时点上存在推定抗体的患者百分比较低（各个研究中，检出抗体的患者百分比 ＜ 1% 至 4%）。抗体似乎对本品的疗效或安全性没有影响。

研究 1

该 1 年期研究包括一个 4 周的双盲、安慰剂对照治疗期；一个 16 周、单盲、固定剂量治疗期；和一个 32 周、开放标签、剂量调整治疗期。根据生化检验和病史判定的活动性肢端肥大症患者，如果曾接受过生长抑素类似物或多巴胺能激动剂治疗，需要进入一个 12 周的药物清洗期。

一旦入选，患者被随机分配至本品单次 60 mg、90 mg 或 120 mg 深层皮下注射组或安慰剂组。4 周后，患者进入固定剂量治疗期，在该治疗期，患者接受 4 次本品注射，随后经过注射 8 次的剂量滴定治疗期，在 52 周内总计接受 13 次注射（包括安慰剂治疗期）。每 4 周注射一次。在本研究剂量调整治疗期，根据各人的 GH 和 IGF-1 水平，按需可进行两次剂量调整（每注射 4 次调整一次）。

总计 108 名患者（51 名男性，57 名女性）入选本研究初始安慰剂对照治疗期。一半患者（54/108）从未接受过生长抑素类似物或多巴胺激动剂治疗，或在参加本研究前至少 3 个月已经停止上述治疗。要求这些患者在首次访视时平均 GH 水平 ＞ 5 ng/mL。另一半患者在入选本研究前接受过既往生长抑素类似物或多巴胺激动剂治疗，要求这些患者在入选时平均 GH 浓度 ＞ 3 ng/mL，且经过药物清洗期后平均 GH 浓度至少升高 100%。

107 名患者完成了安慰剂对照治疗期，105 名患者完成了固定剂量治疗期，99 名患者完成了剂量调整治疗期。未完成研究的患者因不良事件（5 例）或疗效缺乏（4 例）退出研究。

在研究 1 的双盲治疗期内，83 名兰瑞肽治疗患者中，总计 52 名患者（63%）第 4 周平均 GH 水平相对基线值下降 ＞ 50%，分别包括 60 mg、90 mg 和 120 mg 剂量组的 52%、44% 和 90% 患者，而对照组无患者（0%，0/25）。在固定剂量治疗期内，总计 107 名兰瑞肽治疗患者中，72% 患者第 16 周平均 GH 水平相对基线下降 ＞ 50%，分别包括 60 mg、90 mg 和 120 mg 剂量组的 68%（23/34）、64%（23/36）和 84%（31/37）患者。前 16 周达到的疗效在研究期间一直保持（见表 1）。

表 1 研究 1 中基于治疗组 GH 和 IGF-1 水平的总体有效性结果

n = 105; 2 n = 102; 3 年龄校正；* 末次观察值结转

研究 2

这是一项 48 周、开放标签、无对照、多中心研究，该研究入选 IGF-1 浓度 ≥ 1.3 倍正常范围上限（经年龄调整后）的患者。接受生长抑素类似物（非本品）或多巴胺激动剂治疗的患者经过最长 3 个月清洗期后必须达到该 IGF-1 浓度。

患者首先入选为期 4 个月的固定剂量治疗期。在该治疗期，受试者接受 4 次本品 90 mg 深层皮下注射，每隔 4 周 1 次。随后患者进入剂量调整治疗期，在该期间根据剂量调整治疗期开始时患者的 GH 和 IGF-1 水平调整本品剂量，如有必要，在 4 次注射后再次调整。患者如调整至最高剂量（120 mg），则不再允许下调剂量。

总计 63 名患者（38 名男性，25 名女性）进入本试验的固定剂量治疗期，57 名患者完成 48 周治疗。6 名患者因不良事件（3 例）、其他原因（2 例）或疗效缺乏（1 例）退出研究。

每 4 周一次总计 48 周的本品治疗后，43%（27/63）肢端肥大症患者恢复到正常的经年龄调整后的 IGF-1 浓度。治疗结束后，平均 IGF-1 浓度是正常范围上限的 1.3 ± 0.7 倍，而基线时 IGF-1 浓度是正常范围上限的 2.5±1.1 倍。

IGF-1 浓度随时间的下降与平均 GH 浓度相应明显下降有关。固定剂量治疗期后，平均 GH 浓度 ＜ 2.5 ng/mL 的患者百分比从 35% 显著升高至 77%，研究结束时，该百分比升高至 85%。治疗结束时，24/63（38%）名患者 IGF-1 浓度正常并且 GH 浓度 ≤ 2.5 ng/mL（见表 2），17/63 名患者（27%）IGF-1 浓度正常并且 GH 浓度 ＜ 1 ng/mL。

表 2 研究 2 中基于治疗组 GH 和 IGF-1 水平的总体有效性结果

年龄校正；2 N = 62; * 末次观察值结转 研究 3

这是一项前瞻性、分层、开放、双臂、平行组、随机、多中心、非劣效研究，入选患有活动性肢端肥大症患者（即基线胰岛素样生长因子-1（IGF-1） ≥ 1.3 × 正常值上限（经年龄校正）并且基线生长激素（GH）周期检测的 GH 平均水平 ≥ 2.5 µg/L），分别接受本品或者注射用醋酸兰瑞肽。研究包括 4 周筛选期、32 周治疗期（包括固定剂量期和调整剂量期）。

接受本品的患者首先接受每 4 周一次 90 mg 固定剂量的深部皮下注射，从治疗第 17 周开始，根据患者对研究治疗的个体反应（即 GH 和 IGF-1 水平）调整剂量（60 mg、90 mg 或 120 mg，每 4 周注射一次）。接受注射用醋酸兰瑞肽的患者首先接受每 10 天一次 40 mg 固定剂量肌肉注射（i.m.），从治疗第 16 周开始，根据患者对研究治疗的个体反应调整给药间隔（每 7 天、10 天或者 14 天注射一次）。 总计 128 名患者（50 名男性，78 名女性），119 名患者完成 32 周治疗。9 名患者因方案偏离（3 例）、撤回知情同意（3 例）、不良事件（2 例）和其他原因（1 例）退出研究。

根据患者的 GH 和 IGF-1 水平，58 例（92.1%）接受本品的患者从治疗第 17 周开始每 4 周注射一次 120 mg 剂量，52 例（89.7%）接受注射用醋酸兰瑞肽的患者从治疗第 16 周开始每 7 天注射一次 40 mg 剂量。

治疗 32 周后，醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）组与兰瑞肽缓释剂型组 的 IGF-1 和 GH 水平持续降低，相对于基线的平均变化水平相当（见表 3）。

表 3：研究 3 中 IGF-1 和 GH 水平的总体有效性结果

1 IGF-1: 年龄校正 IGF-1 (IGF-1-均值) / (SD) ; 2 n = 59; 3 末次观察值结转