注射用磷酸氟达拉滨（依达福）

基于磷酸氟达拉滨的用药经验，最常见的不良事件包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少和贫血），以及包括肺炎、咳嗽、发热、疲乏、无力、恶心、呕吐和腹泻在内的感染。其它常见的报告事件包括寒战、水肿、不适、周围神经病变、视觉障碍、厌食、黏膜炎、口炎和皮疹。磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报道。

在下表中按照 McdDRA 系统器官分类对不良事件进行了报告。它们的发生频率是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见不良事件的发现主要来自上市后经验。

这里采用了最适合的 MedDRA 术语来描述所列的各种不良事件。同义语或相关的情况未列出，但也应该予以考虑。不良事件术语的表达方式依据 MedDRA12.0 版。

发生频率未知的上市后经验：

·各类神经系统疾病

·脑白质病

·急性中毒性脑白质病

·可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

·血管及淋巴管类疾病

·出血（包括脑出血、肺出血、出血性膀胱炎）

磷酸氟达拉滨快速去磷酸化成为 2F-ara-A，然后在细胞内被脱氧胞苷激酶磷酸化成为有活性的三磷酸盐 2F-ara-ATP。该代谢产物可以抑制 DNA 聚合酶α、核苷酸还原酶和 DNA 引物酶，从而抑制 DNA 的合成。这种抗代谢物的作用机制尚不完全清楚，可能是多方面的。

氟达拉滨（2F-ara-A）血浆和尿液药代动力学

迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP）后氟达拉滨（2F-ara-A）的药代动力学进行了研究。2F-ara-A 在 CLL 和 Lg-NHL 患者中显示出相似的药代动力学特点。

在肿瘤患者中，没有发现 2F-ara-A 药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨抑制造血的细胞毒性呈剂量依赖性。

·分布和代谢

2F-ara-AMP 是氟达拉滨（2F-ara-A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸 2F-ara-A。另外一种代谢产物 2F-ara-次黄嘌呤是观察到的狗的主要代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。

给 CLL 患者单次剂量输注 2F-ara-AMP25 mg/m²持续 30 分钟，输注结束时，2F-ara-A 达到平均血浆峰浓度 3.5-3.7μM。输注第 5 个剂量后，相应的 2F-ara-A 浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到 4.4-4.8μM。在 5 天的治疗方案中，2F-ara-A 血浆谷浓度增加了大约 2 倍。经过数个治疗周期后的 2F-ara-A 的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分 3 个时相，初始相半衰期约为 5 分钟，中间相半衰期为 1-2 小时，终末相半衰期约为 20 小时。

通过 2F-ara-A 药代动力学研究之间的比较得出，2F-ara-A 平均血浆总清除率（CL）是 79 mL/min/m²（2.2 mL/min/kg），平均分布容积（Vss）是 83L/m²（2.4L/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射以及口服磷酸氟达拉滨后，2F-ara-A 血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与药物剂量无关，提示线性药代特征。

·清除

2F-ara-A 主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的 40-60% 通过尿液排出。在实验室动物中用³H-2F-ara-AMP 进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。

·患者特点

肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F-ara-A 没有显著的蛋白结合倾向。

·哺乳

对大鼠静脉给药后获得的临床前数据证实磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可从母体血液转移至乳汁中。在一项围产/产后期发育毒性研究中，对孕晚期和哺乳期大鼠分别按 1 mg/kg/日、10 mg/kg/日和 40 mg/kg/日静脉给予磷酸氟达拉滨。在产后第 4 天，高剂量组所产幼仔出现体重增加缓慢、发育能力减弱以及骨骼成熟延迟。但是，给药期也涵盖了产前发育晚期，应当对此加以考虑。（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。

三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学

2F-ara-A 能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐 2F-ara-ATP 是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL 患者白血病淋巴细胞中的 2F-ara-ATP 浓度达峰中位时间是 4 小时，峰浓度差异显著，中位值约为 20μM。白血病细胞内的 2F-ara-ATP 水平远高于血浆中 2F-ara-A 的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的 2F-ara-A 暴露（包括 2F-ara-A 的浓度和培养时间）与细胞内 2F-ara-ATP 的浓缩呈线性关系。2F-ara-ATP 从靶细胞清除的中位半衰期是 15 和 23 小时。

遗传毒性：

磷酸氟达拉滨 Ames 试验和小鼠体内微核试验结果为阴性：CHO 细胞染色体畸变试验结果为阳性，在代谢激活条件下可见染色体畸变，在有或没有代谢激活的条件下可诱导姐妹染色单体交换。

生殖毒性：

磷酸氟达拉滨对小鼠、大鼠和犬雄性生殖系统可见剂量相关的毒性，包括小鼠和大鼠睾丸平均重量降低，犬睾丸重量有降低趋势，小鼠、大鼠和犬睾丸生精上皮变性和坏死。

妊娠大鼠于器官发生期重复静脉注射给予磷酸氟达拉滨，剂量分别为人体推荐剂量（25 mg/m²）的 2.4 倍和 7.2 倍，可见吸收胎增加、骨骼和内脏畸形（腭裂、露脑畸形和胎仔椎骨畸形）、胎仔体重降低：母体在人体推荐剂量 2.4 倍时未见明显毒性，在人体推荐剂量 7.2 倍时可见体重下降。妊娠兔于器官发生期重复静脉注射给予磷酸氟达拉滨，剂量为人体推荐剂量的 3.8 倍，可引起胚胎和胎仔死亡率增加，表现为吸收胎增加和活胎数减少：在所有剂量水平下（ ≥ 人体推荐剂量的 0.5 倍）均可见畸形发生率明显增加，包括腭裂、脑积水、无趾、短趾、趾融合、膈疝、心脏/大血管缺损和椎骨/肋骨异常。

致癌性：

氟达拉滨尚未进行致癌性研究。