泽菲 （注射用盐酸吉西他滨）

1.0 g（以 C₉H₁₁F₂N₃O₄计）

由于没有充分的数据支持儿童用药的有效性及安全性，因此不推荐将吉西他滨用于 18 岁以下的儿童。

最常报告的吉西他滨治疗相关不良反应包括：大约 60% 的患者报告恶心（伴或不伴呕吐）、肝脏转氨酶（AST/ALT）和碱性磷酸酶升高；大约 50% 的患者报告蛋白尿和血尿；10-40% 的患者报告呼吸困难（肺癌患者中的发生率最高）；大约 25% 的患者报告过敏性皮疹，且在大约 10% 的患者中伴随瘙痒。

不良反应的发生频率和严重程度受到剂量、给药频率和给药间隔时间的影响（见【注意事项】）。剂量限制性毒性反应包括血小板、白细胞和粒细胞计数减少（见【用法用量】）。

不良事件的发生率：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）。

下表列出了来自于临床研究的不良反应及其发生率。在每个发生率分组下，不良反应按严重程度逐渐减轻的顺序排列。

当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，3 级和 4 级血液学毒性的发生率升高，尤其是中性粒细胞减少症。然而，这些不良反应的增多与感染或出血性事件的发生率升高并无相关性。当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，疲劳和发热性中性粒细胞减少症的发生率升高。疲劳在第一个治疗周期结束后通常可以消失，并且与贫血无关。

吉西他滨联合卡铂治疗组中感觉神经病变的发生率高于卡铂单药治疗组。

- 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者

- 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。

- 在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

吉西他滨主要作用于 DNA 合成期的细胞，可以阻止细胞由 G1 期进入 S 期。吉西他滨可被核苷激酶代谢为二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP 抑制核苷酸还原酶（负责催化生成 DNA 合成所必需的三磷酸脱氧核苷），导致包括 dCTP 在内的脱氧核苷浓度降低。dFdCTP 与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中。dFdCDP 引发的细胞内 dCTP 浓度降低更加有利于 dFdCTP 掺入至 DNA 链中（自增强作用）。吉西他滨核苷掺入至 DNA 链之后，延伸的 DNA 链中只增加一个额外的核苷酸，最终导致凋亡性细胞死亡的启动。

在 7 项研究，共计 353 例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者 121 例和男性患者 232 例，年龄 29-79 岁之间。在这些患者中，约 45% 为非小细胞肺癌患者，35% 为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是 500-2592 mg/m²，输液时间变化范围 0.4-1.2 小时。

血浆峰浓度（输液结束后 5 分钟内得到）为 3.2-45.5 μg/mL。按照 1000 mg/m²/30 min 剂量给药，输液结束 30 min 内母体化合物血浆浓度可持续高于 5 μg/mL，输液结束后 1 小时内，其血浆浓度亦高于 0.4 μg/mL。

中央腔隙的分布容积为女性 12.4L/m²和男性 17.5L/m²（个体间差异为 91.9%）。

周边隔室的分布容积为 47.4L/m²。周边隔室的容积不与性别相关。

血浆蛋白结合可忽略不计。

半衰期：半衰期为 42-94 分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的 5-11 小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。

吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷（dFdCMP、dFdCDP 和 dFdCTP），其中 dFdCDP 和 dFdCTP 具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物 2'-脱氧-2'，2'-二氟尿苷（dFdU）没有活性，在血浆和尿中均可检出。

全身清除率为 29.2L/hr/m²-92.2L/hr/m²，与性别和年龄相关（个体差异为 52.2%）。清除率女性比男性低大约 25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为 1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。

经尿排泄：少于 10% 以原药形式排泄。

肾清除：2-7L/hr/m²。

给药后一周内，吉西他滨给药剂量的 92-98% 被检出，其中 99% 主要以 dFdU 形式经尿排泄，1% 经粪便排泄。

这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按 35-350 mg/m²/30 min 给药，dFdCTP 在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为 0.4-5 μg/mL。吉西他滨血浆浓度超过 5 μg/mL 时，dFdCTP 浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。

终末消除半衰期：0.7-12 小时。

血浆峰浓度（1000 mg/m²，静脉滴注 30 分钟，结束后 3-15 分钟）：28-52 μg/mL。

每周一次给药后谷浓度：0.07-1.12 μg/mL，无明显蓄积。

三相药时曲线终末期平均半衰期-65 小时（范围 33-84 小时）。

dFdU 从母体药物中形成的比例：91%-98%。

中央腔隙平均分布容积：18L/m²（范围 11-22L/m²）。

平均稳态分布容积（Vss）：150L/m2（范围 96-228L/m²）。

组织分布：广泛。

平均表观清除率：2.5L/hr/m²（范围 1-4L/hr/m²）。

经尿排泄：全部。

联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。

轻到中度的肾功能不全（GFR 从 30 mL/min-80 mL/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

体外小鼠淋巴瘤（L5178Y）试验结果显示吉西他滨具有致突变性。小鼠体内骨髓微核试验结果显示吉西他滨具有致染色体断裂性。

雄性小鼠腹腔注射吉西他滨 0.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/700），可引起中至重度的精子形成减少、生育力降低以及着床减少。雌性小鼠静脉注射吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/200），可见母体毒性，未对雌性生育力产生影响，0.25 mg/kg/天剂量（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 1/1300）可见胚胎致死或胎仔毒性。

吉西他滨在小鼠中具有胚胎毒性。妊娠小鼠给予吉西他滨 1.5 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 0.005 倍），可引起胎仔畸形率升高（腭裂，骨化不完全）。吉西他滨在兔中具有胚胎和胎仔毒性。妊娠兔给予吉西他滨 0.1 mg/kg/天（以体表面积计算，约为临床剂量 1000 mg/m²的 0.002 倍），可引起胎仔毒性（存活胎仔减少、每窝胎仔数减少、发育延迟）和胎仔畸形率升高（肺动脉融合、胆囊缺失）。

尚未开展盐酸吉西他滨的动物长期致癌性研究。