赛可平（吗替麦考酚酯分散片）

0.25 g

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其他多种药物的联合应用。

临床试验

在预防性肾脏，心脏和肝脏的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生率增加，例如，机会感染等（见【注意事项】）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。

使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日 3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

恶性肿瘤

接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。

在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少 1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（2 g 或者 3 g 每日）联合其他免疫抑制剂治疗的患者，有 0.4% 到 1% 发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6% 到 3.2% 的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7% 到 2.1% 的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的 3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与 1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植患者均随访了 1 年以上，3 年以下。

在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。

机会感染

所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受本品（2 g 或者 3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访 1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。

儿童（年龄在 3 个月到 18 周岁之间）

在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m²本品每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗相关的不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

老年患者（ ≥ 65 周岁）

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

下列为本品口服给药的安全性特征

在预防肾脏移植排斥的对照试验（3 项试验，2 g 和 3 g 的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者 ≥ 10% 和 3%-<10% 报告的不良事件如下表所示。

下列为吗替麦考酚酯静脉内注射给药的安全性特征

研究显示与吗替麦考酚酯静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于周围静脉输液引起的不良反应事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注吗替麦考酚酯治疗的患者观察到两者的发生率都是 4%。

在上述研究预防肾脏移植排异反应的三组对照实验中，接受每日 2 g 本品治疗的患者的安全性特征总体上优于接受 3 g 本品治疗的患者。

上市后的经验

感染：

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。

在使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

血液和免疫系统：

在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和低丙种球蛋白血症。

先天性疾病：

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形，包括耳、面部、心脏和神经系统畸变。也有早期妊娠自然流产的报道。

妊娠期、产褥期及围产期：

在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产的报告（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

胃肠道：

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。

本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。

孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品禁用于哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

作用机理 

在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期（包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植）。

吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中，吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应，在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。

吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为 MPA 的形式，是活性代谢产物。MPA 是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成 DNA。因为 T 和 B 淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此 MPA 有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA 可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖。MPA 还可以抑制 B 淋巴细胞产生抗体。MPA 可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

致癌性、致畸性和对生殖的影响 

在小鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 180 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的 0.5 倍，是心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。在大鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 15 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，是心脏移植剂量的 0.05 倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量，但这是这些种属动物能耐受的最大量，足以评价对人类的潜在危害（见【注意事项】）。

5 个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性，在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。

吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，是心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在剂量为 4.5 mg/kg/d 时母鼠未出现毒性反应而 F1 代出现了畸形（主要是头和眼）。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，是心脏移植剂量的 0.01 倍。对 F1 代或随后后代的生殖和生育无影响。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约 5 分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/mL）。

吸收：在 12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%（根据 MPA 的 AUC）。在肾移植患者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。

在肾移植患者每天用药 1.5 g，一天两次时，食物（27 g 脂肪，650 大卡热量）对吸收的程度无影响（根据 MPA 的 AUC）。但食物使 MPA 的 C_max 降低 40%（【见用法用量】）。

分布：在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别为 3.6（±1.5）和 4.0（±1.20）L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时（见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为 MPAG 和 MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6 提示了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中 25 mg/dL 时）和 MPAG（在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/mL 时）可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、奈普生、强的松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不能增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者不是药理学上的活性成分。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-（2-羧基乙基）-吗啉、N-（2-羟基乙基）-吗啉和 N 端氧化的 N-（2-羟基乙基）-吗啉。

在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆（（4 g，一天三次），可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%（主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。

肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。

清除：只有少量以 MPA 形式从尿液中排出（不足剂量的 1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数（约 87%）药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高（＞100 μg/mL）时少量 MAPG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积（见【药物过量】）。

MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为 17.9（±6.5）小时和 193（±48）mL/min，在静脉给药分别为 16.6（±5.8）小时和 177（±31）mL/min。

健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期（移植后 40 天内）较移植后晚期（移植后 3-6 月）的 MPA AUC 大约低 20-41%，平均 C_max低 32-44%。

在肾脏移植患者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（1 g，2 小时输完，一天两次，连用 5 天）的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯 1 g，一天两次，随后给予口服 1.5 g，一天两次的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予 1 g，一天两次相似。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA 的药代动力学参数。

肾功能不全的患者

在一个单剂研究中口服胶囊或静脉 40 min 给药，严重慢性肾功能不全的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于 25 mL/min/1.73m²）的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者（GFR＞80 mL/min/1.73m²）高 75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。

严重慢性肾功能不全者（GFR 小于 25 mL/min/1.73m²）单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4（±19.3）μg·h/mL（n = 4）。对严重慢性肾功能不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍（见【注意事项】和【用法用量】）。

在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高（＞100 μg/mL）时少量 MAPG 可通过血液透析清除。

肝功能不全患者

18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量（1 g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常（氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%）患者给予单剂量（1 g 静脉给药），MMP 可以迅速转换为 MPA。MPA AUC 为 44.1（±15.5）μg·h/mL。

儿童

在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液 600 mg/m²一天两次治疗的 55 例儿童（1-18 岁）中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液 600 mg/m²一天两次（最大 1 g，一天两次）的平均 MPA AUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊 1 g，一天两次相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA AUC 值是移植后晚期（＞3 月）的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。

性别

几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于 1 g/m²）。男性和女性的 MPA AUC（1-12 h）值为别为 32.0±14.5（n = 79）和 36.5±18.8 μg·h/mL（n = 4）；男性和女性的 MPA C_max分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

老人

吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。