葆至能（依折麦布辛伐他汀片）

每片含 10 mg 依折麦布及 20 mg 辛伐他汀

在本品国外临床研究中，对大约 12000 名使用葆至能（或与葆至能等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用）的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。

以下是服用本品患者（n = 2404）报告的常见的（发生率>1/100，<1/10）或不常见的（发生率>1/1000，<1/100）以及发生率高于安慰剂组（N = 1340）与药物相关的不良事件：

各类检查：

常见的：ALT 和/或 AST 升高；血液 CK 升高。

不常见的：血液胆红素升高；血液尿酸升高；γ-谷氨酰转肽酶升高；国际标准化比值升高；出现蛋白尿；体重下降。

神经系统异常：

不常见的：头晕；头痛。

消化系统异常：

不常见的：腹痛；腹部不适；上腹部疼痛；消化不良；肠胃气胀；恶心；呕吐。

皮肤和皮下组织异常：

不常见的：瘙痒；皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：

不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼不适；颈部疼痛；肢体疼痛。

全身性障碍和用药部位异常：

不常见的：虚弱；疲劳；全身不适；外周性水肿。

精神异常：

不常见的：睡眠异常。

据报告下述常见（发生率 ≥ 1/100，<1/10）或不常见（发生率 ≥ 1/1000，<1/100）的药物相关不良事件发生于服用本品的患者（n = 9595）中且发生率大于单独服用他汀的患者（n = 8883）：

各类检查：

常见的：ALT 和/或 AST 升高。

不常见的：血液胆红素升高；血液 CK 升高；γ-谷氨酰转肽酶升高。

神经系统异常：

不常见的：头痛，感觉异常。

消化系统异常：

不常见的：腹胀；腹泻；口干；消化不良；肠胃气胀；胃食道反流；呕吐。

皮肤和皮下组织异常：

不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：

常见的：肌痛

不常见的：关节疼痛；背痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼疼痛；肢体疼痛。

全身性障碍和用药部位异常：

不常见的：虚弱；胸部疼痛；疲劳；外周性水肿。

精神异常：

不常见的：失眠。

安慰剂对照临床试验中因不良反应停药情况

在本品（依折麦布/辛伐他汀）安慰剂对照的临床试验数据库中，共 1420 名患者（年龄范围 20-83 岁，52% 为女性，87% 为高加索人，3% 为黑人，5% 为西班牙人，3% 为亚洲人），中位治疗持续时间为 27 周，5% 接受本品治疗的患者和 2.2% 接受安慰剂治疗的患者因不良反应停止治疗。

在本品治疗组中，导致停止治疗和发生率大于安慰剂治疗组的最常见的不良反应为：

· 丙氨酸转氨酶水平升高（0.9%）

· 肌痛（0.6%）

· 天冬氨酸转氨酶水平升高（0.4%）

· 背痛（0.4%）

青少年患者（10-17 岁）

在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症（n = 248）的青少年患者研究中，使用本品治疗组的安全性和耐受性与成人大致相似（见[药代动力学]特殊人群和[儿童用药]）。

冠心病患者

保在 IMPROVE-IT 研究中（见[临床试验]），总计 18144 例患者接受治疗，服用本品 10/40 mg（n = 9067，其中 6% 剂量上调至 10/80 mg）或服用辛伐他汀 40 mg（n = 9077，其中 27% 剂量上调至 80 mg），两组之间的安全性在中位随访 6.0 年期间类似。由于不良反应停药的比例在本品治疗组为 10.6%，在辛伐他汀治疗组为 10.1%。肌病发生率在本品治疗组为 0.2%，在辛伐他汀治疗组为 0.1%，肌病定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清肌酸激酶（CK）水平大于等于 10 倍正常上限或两次连续观测的肌酸激酶（CK）水平大于等于 5 倍正常上限且小于 10 倍正常上限。本品治疗组中横纹肌溶解症的发病率为 0.1%，而单独应用辛伐他汀治疗组为 0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清肌酸激酶（CK）水平大于等于 10 倍正常上限和肾损伤的证据，或伴有肾损伤的两次连续观测的肌酸激酶（CK）水平大于等于 5 倍正常上限且小于 10 倍正常上限，或不伴有肾损伤的肌酸激酶（CK）水平 ≥ 10000IU/L（见[不良反应]）。本品治疗组中转氨酶连续升高（ ≥ 3 倍正常上限）的发生率为 2.5%，而单独应用辛伐他汀治疗组为 2.3%（见[注意事项]）。胆囊相关的不良反应报道在本品以及单独应用辛伐他汀的患者中分别是为 3.1% 和 3.5%。胆囊切除术住院的发生率在两个治疗组中均为 1.5%。癌症（任何被诊断的恶性肿瘤）发病率分别是 9.4% 和 9.5%。

慢性肾病患者

在心脏和肾脏保护研究（SHAPR）（参见[临床试验]，预防慢性肾病（CKD）患者中的主要血管事件）中，共有 9270 例患者纳入该研究，随机接受本品每日 10/20 mg（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）治疗，中位随访期为 4.9 年，在本品和安慰剂治疗组中，因不良事件或血液检查结果异常导致的永久性停止研究用药的比例分别为 10.4% 与 9.8%。肌病（定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清肌酸激酶水平大于 10 倍正常上限）在本品和安慰剂组中的发生率分别为 0.2% 与 0.1%，横纹肌溶解症（定义为肌病伴随肌酸激酶水平大于 40 倍正常上限）的发生率为 0.09% 与 0.02%。出现连续转氨酶水平升高（大于 3 倍正常上限）的比例分别为 0.7% 与 0.6%。在每次研究访视中，询问患者是否出现不明原因的肌肉疼痛或无力：在本品和安慰剂治疗中，分别有 21.5% 与 20.9% 的患者曾报告肌肉症状。在这项临床试验期间，本品和安慰剂治疗组中诊断为癌症的比例分别为 9.4% 和 9.5%。

上市后不良反应

下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应。本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和/或辛伐他汀不良反应一致。

各类检查：肝功能检查异常。

血液和淋巴系统异常：血小板减少；贫血。

神经系统紊乱：周围神经病变；记忆障碍。

呼吸系统、胸和纵膈异常：咳嗽；间质性肺病。

胃肠系统：便秘；胰腺炎；胃炎。

皮肤和皮下组织异常：脱发；超敏综合征，包括皮疹、风疹、过敏反应、血管性水肿；多形性红斑。

肌肉、骨骼和结缔组织异常：肌肉痉挛；肌病/横纹肌溶解（见[注意事项]肌病/横纹肌溶解）

代谢和营养异常：食欲下降。

血管异常：潮红；高血压。

全身性障碍和用药部位异常：疼痛。

肝胆疾病：肝炎/黄疸；肝功能衰竭；胆结石；胆囊炎。

生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍。

精神异常：抑郁。

一种明显的超敏症状据报告有罕见发生，该症状包括以下特征：血管性水肿，狼疮样综合症，风湿性多肌痛，皮肌炎，脉管炎，血小板减少症，嗜酸细胞过多，血沉增加，关节炎和关节痛，风疹，光敏感，发热，潮红，呼吸困难和不适。

上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

实验室检查

在采用合并用药的对照临床试验中，服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高（ALT 和/或 AST ≥ 正常值上限的 3 倍）的比例为 1.7%。患者一般无症状，且与胆汁淤积无关。中止治疗或继续治疗后，血清转氨酶水平可恢复到基线水平（见[注意事项]）。

服用本品患者中，出现肌酸激酶（CK）水平有临床意义增高（ ≥ 正常值上限的 10 倍）的患者占 0.2%。

他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

对于辛伐他汀，有升高糖化血红蛋白和空腹血糖的报告。

其他降脂治疗伴随使用

在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中，伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到。不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应。

青少年患者（10-17 岁）

在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症（n = 175）的青春期男孩和女孩（至少在月经初潮后 1 年）进行的 48 周对照研究中，以辛伐他汀（10-40 mg/天）治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似，在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染，头痛，腹痛，和恶心（见[药代动力学]特殊人群和[儿童用药]）。

血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。依折麦布辛伐他汀片为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药，通过抑制胆固醇的吸收和合成，从而降低血浆总胆固醇（T-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

依折麦布

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

辛伐他汀

辛伐他汀是种前药，给药后水解为活性形式β-羟基酸，即辛伐他汀酸。辛伐他汀是异性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，该酶作为胆固醇生物合成的限速酶，催化 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸。辛伐他汀能降低血浆极低密度脂蛋白（VLDL）

和甘油三酯（TG）浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的浓度。

吸收 

本品与依折麦布和辛伐他汀联合用药生物等效 

依折麦布 

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合为具药理活性的酚化葡糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。

食物对口服吸收的影响 

依折麦布 

10 mg 依折麦布片同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其吸收。依折麦布与高脂食物同时进食时，依折麦布血浆峰浓度（Cmax）增加 38%。 

辛伐他汀 

与空腹状态相比，在进试验餐（美国心脏病协会推荐的低脂膳食）前立即服用辛伐他汀不会影响血浆中活性物质和 HMG-CoA 酶总抑制物的浓度。

分布 

依折麦布 

依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸与人血浆蛋白为高结合（>90%）。 

辛伐他汀 

辛伐他汀和β-羟基酸的人血浆蛋白为高结合（结合率均为 95%）。当对大鼠给予放射标记的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透过血脑屏障。

代谢和排泄 

依折麦布 

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的动物种类中，有极小量依折麦布进行氧化代谢。 

在人体内，依折麦布迅速代谢为依折麦布-葡萄糖苷酸。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的 10-20% 和 80-90%。依折麦布与依折麦布-葡萄糖苷酸半衰期约为 22 小时。血浆浓度时间曲线系多峰型，提示有肝肠循环。 

受试者口服¹⁴C-依折麦布（20 mg）后，总依折麦布（依折麦布 + 依折麦布-葡萄糖苷酸）约占血浆总放射性的 93%。48 小时后，血浆中检测不到放射性。 

在 10 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11%。依折麦布主要从粪便中排泄，约占给药剂量的 69%，而依折麦布-葡萄糖苷酸主要从尿液中排谢，约占给药剂量的 9%。 

辛伐他汀 

辛伐他汀是一种无活性的内酯，在体内易被水解为β-羟酸，它是 HMG-CoA 还原酶的强抑制剂。辛伐他汀给药后 HMG-CoA 还原酶的抑制作用是β-羟基酸代谢物（活性抑制剂）药代动力学研究和碱性水解后血浆中活性及潜在的抑制剂（总抑制剂）的测定基础。人体血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物为β-羟酸辛伐他汀和它的 6’-羟基，6’-羟甲基，和 6’-外亚甲基衍生物。 

受试者口服¹⁴C-辛伐他汀后，13% 通过尿液排泄，60% 通过粪便排泄。总放射性血浆浓度（辛伐他汀 + ¹⁴C 代谢物）在 4 小时达峰，并迅速下降，在 12 小时时为峰浓度的 10%。因为辛伐他汀在肝脏发生强首过效应，全身血液循环中，可利用的药物浓度很低（<5%）。

CYP3A4 强效抑制剂

在临床前研究中，已表明依折麦布不会诱导细胞色素 P450 药物代谢酶。没有观察到依折麦布和已知的通过细胞色素 P4501A2、2D6、2C8、2C9、和 3A4，或 N-乙酰转移酶代谢的药物之间有临床显著性药代动力学相互作用。辛伐他汀

通过 CYP3A4 代谢，但没有 CYP3A4 抑制效应，因此预计不会影响其他由 CYP3A4 代谢的药物血浆浓度。强效 CYP3A4 抑制剂通过降低本品中辛伐他汀成分的清除而增加肌病的风险：禁止与药物标签上注明有 CYP3A4 强效抑制剂的药物联合使用（如：伊曲康唑、酮康唑、沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霭素、泰利霉素、HIV 蛋白酶抑制剂，波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮、包含 cobicistat 的药物）。

特殊人群 

老年患者 

依折麦布 

依折麦布每日 10 mg，连续 10 日给药的多剂量研究表明，老年患者（大于 65 岁）血浆中总依折麦布浓度是年轻患者的两倍。

辛伐他汀

在对 16 名 70 到 78 岁接受辛伐他汀 40 mg/天患者的研究中，HMG-CoA 还原酶抑制物效能的平均血浆水平与 18 名 18-30 岁的患者相比增加约 45%。

儿童患者 

依折麦布 

依折麦布每日 10 mg，连续 7 日给药的多剂量研究表明，在儿童和青少年（10-18 岁）中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学没有差异。尚无小于 10 岁的儿童的药代动力学资料。

性别 

依折麦布 

依折麦布每日 10 mg，连续 10 日给药的多剂量研究表明，女性血浆中总依折麦布浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。

种族 

依折麦布 

根据多剂量药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。在亚洲受试者进行的研究表明依折麦布的药代动力学与白种人类似。

肝功能不全 

依折麦布 

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分 5 或 6）服用单剂量依折麦布 10 mg 后，总依折麦布曲线下面积（AUC）较正常人群增加约 1.7 倍。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 评分 7 到 9）及重度肝功能损伤患者（Child-Pugh 评分 10 到 15）患者，总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积（AUC）分别增加约 3-4 倍和 5-6 倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者进行的为期 14 天的多次给药试验中，患者每天服用本品 10 mg，总依折麦布和依折麦布的曲线下面积较正常人群高出 4 倍。

肾功能不全 

依折麦布 

严重肾功能不全（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m²）患者单剂量应用 10 mg 依折麦布后，其总依折麦布及依折麦布平均曲线下面积较正常人群（n = 9）增加 1.5 倍。 

辛伐他汀 

对另一种与辛伐他汀清除主要路径类似的他汀的药代动力学研究证明对一个给定的剂量，较高的系统暴露可能在严重肾功能损伤患者中出现（通过肌酐清除率测量）。

原发性高胆固醇血症 

本品减少高胆固醇血症患者 TC，LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C 水平，增加 HDL-C 水平。在长期治疗期间通常在 2 周内达到最大至临近最大疗效并维持。

本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。

在 5 个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀所进行了报告：2 个与辛伐他汀比较，2 个与阿托伐他汀比较，1 个与瑞舒伐他汀比较。

在一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528 名高胆固醇血症患者随机分配到 10 个组中：安慰剂组、依折麦布 10 mg 组、辛伐他汀 4 个剂量组（10 mg、20 mg、40 mg、或 80 mg）、以及与本品（10/10、10/20、10/40 和 10/80）等量的 4 个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。

与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆 TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C 和 C-反应蛋白水平。本品对 HDL-C 的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高 HDL-C（见表 1）。本品的降脂作用在 TG 水平高于或少于 200 mg/dL 的患者中是相似的。

在一项为期 23 周的双盲、对照的多中心试验中，710 例确诊为冠心病或冠心病等危症（按 NCEP ATP III 指导原则规定），且血浆 LDL-C ≥ 130 mg/dL 的患者被随机分配入以下 4 个治疗组：与 VYTORIN （10/10，10/20 和 10/40）等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的 3 个剂量组和辛伐他汀 20 mg 组。对血浆 LDL-C 水平未达到 ＜ 100 mg/dL 的患者，每 6 周调整一次辛伐他汀剂量，直至达到 80 mg 的最高剂量。第 5 周时，本品各治疗组（10/10，10/20 和 10/40）LDL-C 的降幅均明显大于辛伐他汀 20 mg 组（见表 2）。

在一项为期 6 周、多中心、双盲试验中，1902 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 8 个治疗组：Vytorin（10/10，10/20，10/40，10/80）或者阿托伐他汀（10 mg，20 mg，40 mg 或 80 mg）。

在剂量范围内，当服用 VYTORIN 的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时，本品比阿托伐他汀显著降低 TC，LDL-C，Apo B 和非 HDL-C。但仅有 10/40 mg 和 10/80 mg 本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低 HDL-C。本品对 TG 的作用与阿托伐他汀近似。

在一项为期 24 周、强制逐渐加量的、双盲、多中心试验中，788 例未达到 NCEP ATP III LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 3 组：与本品（10/10 和 10/20）等量的依折麦布联合辛伐他汀给药组和阿托伐他汀 10 mg 组。此三组患者每隔 6 周调整他汀类药物的剂量直至达到 80 mg。在对每个预先设定的剂量组进行的比较中，VYTORIN 两个剂量组的 LDL-C 降幅均大于阿托伐他汀组（见表 4）。

在一项为期 6 周、多中心、双盲试验中，2959 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 6 个治疗组：Vytorin（10/20，10/40，10/80）或者瑞舒伐他汀（10 mg，20 mg，或 40 mg）。

本品和瑞舒伐他汀对 TC， LDL-C，Apo B， TG， 非-HDL-C 和 HDL-C 的效果见表 5。

在一项为期 24 周的双盲、多中心试验中，214 名 2 型糖尿病患者至少接受了 3 个月的噻唑烷二酮类降糖药（罗格列酮或吡格列酮）以及至少 3 个月辛伐他汀 20 mg 的治疗，其平均 LDL-C 水平为 89 mg/dL，平均 HbA1c 水平为 7.1%。患者被随机分配到辛伐他汀 40 mg 组或活性成份与 VYTORIN 10/20 等量的联合治疗组。

VYTORIN 10/20 mg，与辛伐他汀 40 mg 相比，作用更显著。自基线的中位数变化值为（VYTORIN vs 辛伐他汀）为 LDL-C（-25% 对-5%），TC（-16% 对-5%），Apo B（-19% 对-5%），以及非 HDL-C（-23% 对-5%）。两组对 HDL-C and TG 的作用无显著差异。

依折麦布

在两项由 1719 名原发性高胆固醇血症患者参加的、为期 12 周的、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，与安慰剂比较，依折麦布可显著降低 TC（-13%）、LDL-C（-19%）、ApoB（-14%）和 TG （-8%），并升高 HDL-C（ + 3%）。LDL-C 降低程度不受年龄、性别、种族和 LDL-C 基线值的影响。

辛伐他汀

VYTORIN 中含有辛伐他汀。两项大规模、安慰剂对照的临床研究，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（N = 4444）和心脏保护研究（N = 20536），评价了辛伐他汀对冠脉事件高危患者（存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病和卒中或其他脑血管病病史）的临床疗效。结果证明辛伐他汀能减少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的风险，同时可减少患者对冠状动脉和非冠状动脉的血管成形术的需求。

纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）

在临床诊断和/或基因分型诊断的 HoFH 患者中，进行了一项为期 12 周的双盲、随机试验。该研究分析了一组基线期正在接受辛伐他汀 40 mg 治疗的 14 名患者的数据。与辛伐他汀 40 mg 治疗的基线水平相比，5 名辛伐他汀给药剂量从 40 mg 增至 80 mg 的患者，其 LDL-C 水平下降了 13%；另 9 名接受与 VYTORIN（10/40 和 10/80）等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其 LDL-C 水平降低了 23%，而其中 5 名接受与 VYTORIN 10/80 等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其 LDL-C 下降了 29%。

SHARP 研究

心脏和肾脏保护研究（SHARP）是一项多国、随机化、安慰剂对照、双盲临床试验，在 9438 名无心肌梗死或冠状动脉血运重建术史的中度至重度慢性肾病患者（大约三分之一的患者在基线即接受透析治疗）中研究本品对于首次主要血管事件（MVE）发生时间的影响。主要血管事件定义为非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何血运重建术。研究中使用一种考虑了入选患者的 8 个重要基线特征分布的特定方法将患者分配到各治疗组，从而尽可能减少这些特征在两组之间的不均衡。

在第 1 年，9438 名患者按 4：4：1 的比例随机接受本品 10/20 mg、安慰剂或辛伐他汀每日 20 mg 治疗。1 年辛伐他汀治疗组被纳入研究，以便比较本品与辛伐他汀单药的安全性和降脂效果。在第 1 年，辛伐他汀单药治疗组按 1：1 的比例重新随机接受本品 10/20 mg 或安慰剂治疗。研究期间，共有 9270 名患者接受本品 10/20（n = 4650）或安慰剂治疗（n = 4620）。中位随访期为 4.9 年。患者的平均年龄为 61 岁；63% 为男性，72% 为高加索人，23% 为糖尿病患者；在基线期未接受透析的患者中，中位血清肌酐水平为 2.5 mg/dL，中位肾小球滤过率估值（eGFR）为 25.6 mL/min/1.73m²，其中 94% 的患者的估算肾小球滤过率小于 45 mL/min/1.73m²。未设定血脂入选标准。基线平均低密度脂蛋白胆固醇水平为 108 mg/dL。截至 1 年测量时，与安慰剂相比，辛伐他汀组平均低密度脂蛋白胆固醇水平下降 26%，而本品组下降 38%。在研究中点（2.5 年），本品治疗组平均低密度脂蛋白胆固醇水平比安慰剂治疗组低 32%。所有血脂测量结果包含了不再服用研究药物的患者。

在主要终点的意向治疗分析中，4193 名最初接受本品的患者中有 639（15.2%）出现主要血管事件，而 4191 名最初接受安慰剂的患者中有 749（17.9%）例，相当于相对危险度下降 16%（p = 0.001）（参见图 1）。类似的，共 4650 名接受本品的患者中有 526（11.3%）出现主要动脉粥样硬化事件（MAE；主要血管事件复合终点的一个子集，未包括非冠脉性心源性死亡和出血性卒中），而共 4620 名接受安慰剂的患者中有 619（13.4%）例，这相当于相对危险度下降 17%（p = 0.002）。这项研究证明，在慢性肾病人群中，本品 10/20 mg 治疗与安慰剂相比可降低 MVE 和 MAE 的风险。研究设计无法就依折麦布或辛伐他汀对疗效的独立贡献得出任何结论。

与基线时未接受透析的患者相比，基线时接受透析的患者使用本品治疗在主要血管事件方面的治疗获益较少。本品可使主要血管事件风险在 3023 名基线接受透析的患者中下降 6%（相对危险度 0.94：95% 置信区间 0.80-1.09），而在 6247 名基线未接受透析的患者中下降 22%（相对危险度 0.78：95% 置信区间 0.69-0.89）（交互作用 P = 0.08）。

在所有接受随机分组的患者中，MVE 的各组分的发生情况可参见表 6。

与安慰剂相比，本品不能降低基线未接受透析患者进展至终末期肾病的风险（相对危险度 0.97：95% 置信区间 0.89-1.05）。

IMPROVE-IT 研究

进一步降低结局：本品疗效国际试验（IMPROVE-IT）是一个多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，入选 18144 例发生急性冠脉综合征（ACS）10 天以内的患者[急性心肌梗死（MI）或不稳定性心绞痛（UA）]。血脂水平为如患者未接受降脂治疗，LDL-C ≤ 125 mg/dL（ ≤ 3.2 mmol/L），如已接受降脂治疗，LDL-C ≤ 100 mg/dL（ ≤ 2.6 mmol/L）。患者被 1：1 比例随机分配至本品 10/40 mg 治疗组（n = 9067）或辛伐他汀 40 mg 治疗组（n = 9077），中位随访期为 6.0 年。

患者平均年龄为 63.6 岁，男性 76%，白人 84%，糖尿病患者 27%。该研究入组时，接受降脂治疗患者（n = 6390）的平均 LDL-C 为 80 mg/dL（2.1 mmol/L），未接受过降脂治疗患者（n = 11594）的平均 LDL-C 为 101 mg/dL（2.6 mmol/L）。住院前，34% ACS 患者接受他汀类药物治疗。1 年后，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者平均 LDL-C 为 53.2 mg/dL（1.4 mmol/L），辛伐他汀单药治疗组平均 LDL-C 为 69.9 mg/dL（1.8 mmol/L）。血脂参数采集自所有接受研究治疗的患者。

主要终点是由心血管死亡、主要冠脉事件（MCE：定义为非致死性心梗、需住院治疗的不稳定心绞痛或随机 30 天后的任何冠脉血运重建）和非致死性卒中复合终点。结果显示，与辛伐他汀单药治疗相比，在辛伐他汀基础上联合依折麦布治疗对于心血管死亡、MCE 和非致死性卒中的主要复合终点提供额外获益（相对风险降低 6.4%，p = 0.016）。9067 例依折麦布/辛伐他汀治疗组中，2572 例患者发生主要终点[7 年 Kaplan-Meier（KM）事件率 32.72%]，9077 例辛伐他汀单药治疗患者中，2742 例患者发生主要终点（7 年 KM 事件率 34.67%）。（见图 2 和表 7）。

本品治疗的效果在亚组分析的结果与总体结果保持一致，亚组分析包括性别、年龄、种族、糖尿病病史、基线血脂水平、既往他汀类药物治疗、既往卒中和高血压（见图 3）。

遗传毒性：

依折麦布和辛伐他汀联用的 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

依折麦布：对大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 7 倍）时，未见对生育力的明显影响。

辛伐他汀：雄性大鼠重复经口给予辛伐他汀 25 mg/kg，给药 34 周，可见生育力降低（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 4 倍），但在随后的雄性大鼠重复给予辛伐他汀 25 mg/kg 的 11 周毒性试验，观察至完整的精子周期，包括附睾成熟，未见对生育力的明显损伤，未见睾丸明显组织病理学改变，但在 180 mg/kg/天时（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 22 倍）可见生精小管退化（坏死和生精上皮细胞丢失）。犬重复给予辛伐他汀 10 mg/kg，（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 2 倍）可见药物相关的睾丸萎缩、精子生成降低、精母细胞退化、巨细胞形成，临床相关性尚不明确。妊娠大鼠和兔分别经口给予辛伐他汀 25 mg/kg 和 10 mg/kg（约为人体暴露量的 3 倍），未见胚胎胎仔生长发育明显异常，但其他结构类似的他汀类药物在可见大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠经口给予辛伐他汀活性羟酸化代谢产物 60mgkg/天，可见母体体重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形增多。之后的类似试验显示，胚胎吸收和骨骼肌畸形仅发生于啮齿类动物，且与母体毒性（前胃损害并伴有体重下降）有关。

致癌性：

依折麦布：大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500mgkg/天，雌性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 20 倍），给药 104 周，未见肿瘤发生率明显增加。

辛伐他汀：小鼠经口给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，给药 72 周，平均血浆药物水平分别约相当于人体剂量 80 mg/天暴露量的 1、4 和 8 倍，肝细胞癌在高剂量雌性和中、高剂量雄性动物的发病率模型升高，其中在雄性动物的最高发生率达 90%，中、高剂量组雌性肝脏腺瘤的发病率模型升高，高剂量组哈德腺（啮齿类动物眼部腺体）腺瘤的发病率模型升高，未见 25 mg/kg 组致瘤作用的证据。在一项独立的 92 周小鼠致癌性研究中，未观察到 25 mg/kg 组（基于暴露水平推算，约相当于人体 80 mg/天）致瘤作用的证据。大鼠 2 年致癌性试验，25 mg/kg 剂量组雌性动物，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，暴露水平约为人体剂量 t80 mg/天暴露量的 11 倍。另一项大鼠 2 年致癌性试验，50 和 100 mg/kg 剂量组肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加（两个剂量组的雌性动物和高剂量组雄性动物均出现），两个剂量组雌性动物甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，100 mg/kg 剂量组雌性动物的甲状腺滤泡细胞癌发生率增加，以上甲状腺肿瘤发生率增加与他汀类其他药物相似，分别约为人体 80 mg/天血浆暴露水平的 7 和 15 倍（雄性）以及 22 和 25 倍（雌性）。

致癌性：

依折麦布：大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500 mg/kg/天，唯性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24hr 的为人每天 10 mg 剂暴露的 20 倍），给药 104 周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24 h 约为人每天 10 mg 剂量暴露的 150 倍），给药 104 周，未见肿瘤发生率明显增加。

辛伐他汀：小鼠经口给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，给药 72 周，平均血浆药物水平分别约相当于人体剂量 80 mg/天暴露量的 1、4 和 8 倍，肝细胞癌在高剂量雌性和中、高剂量雄性动物的发病率模型升高，其中在雄性动物的最高发生率达 90%，中、高剂量组雌性肝脏腺瘤的发病率模型升高，高剂量组哈德腺（啮齿类动物眼部腺体）腺瘤的发病率模型升高，未见 25 mg/kg 组致瘤作用的证据。在一项独立的 92 周小鼠致癌性研究中，未观察到 25mgkg 组（基于暴露水平推算，约相当于人体 80 mg/天）致瘤作用的证据。大鼠 2 年致癌性试验，25 mg/kg 剂量组雌性动物，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，暴露水平约为人体剂量 80 mg/天暴露量的 11 倍。另一项大鼠 2 年致癌性试验，50 和 100 mg/kg 剂量组肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加（两个剂量组的雌性动物和高剂量组雄性动物均出现），两个剂量组雌性动物甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，100 mg/kg 剂量组雌性动物的甲状腺滤泡细胞癌发生率增加，以上甲状腺肿瘤发生率增加与他汀类其他药物相似，分别约为人体 80 mg/天血浆暴露水平的 7 和 15 倍（雄性）以及 22 和 25 倍（雌性）。

其他毒性

中枢神经系统（CNS）毒性：犬经口给予辛伐他汀 180 mg/kg/天（基于暴露水平推算，约为人体剂量 80 mg/天的 12 倍或更高），连续给药 14 周，可见视神经退化。犬经口给予与辛伐他汀化学性质类似的药物 60 mg/kg/天（基于暴露水平推算，约为人最大推荐剂量 80 mg/天的 30 倍或更高），可见视神经退化（视网膜-膝状体（神经）纤维的华勒（氏）变性）。犬经口给予辛伐他汀 180 mg/kg/天，连续给药 14 周，可见前庭（耳）蜗的 Wallerian like 样的变质和视网膜神经节细胞染质溶解。

CNS 血管性损害：犬经口给予辛伐他汀剂量达 360 mg/kg/天，（基于暴露量水平推算，约为人体 80 mg/天的 14 倍或更高），可见以血管周围的出血和水肿，血管周隙单核细胞渗透、血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死，同类药物也观察到类似的 CNS 血管病变。

雌性大鼠经口给予辛伐他汀 50 和 100 mg/kg/天（基于暴露水平推算，分别约为人体 8 mg 天的 22 和 25 倍），连续给药 2 年；犬经口给予辛伐他汀 90 mg/kg 天（19 倍个连续 3 个月，及 50 mg/kg/天（5 倍）连续 2 年，可见动物出现白内障。