他克莫司软膏（华北秦皇岛）

10 g:10 mg(0.1%)

在分别有 12 例和 216 例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光致敏性。在对 198 例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。

在三项为期 12 周的随机赋形剂对照研究和四项安全性研究中，分别有 655 例和 9163 例患者接受了他克莫司软膏治疗。在安全性研究中对成年患者和儿童患者的随防情况如下表所示：

在四项安全性研究中对患者的随访情况

随访时间	成人患者	儿童患者	总数
一年以下	4682	4481	9163
一年以上	1185	1349	2534
二年以上	200	275	475
三年以上	118	182	300

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下表列举了三项设计相同、为期 12 周研究中、赋形剂组、他克莫司软膏 0.03% 和 0.1% 治疗组校正后不良事件发生率，以及四项安全性研究中未经校正的不良事件发生率，不考虑这些不良事件是否与研究药物有关。

治疗中出现不良事件的发生率

12 周随机、双盲、Ⅲ期研究

12 周经过调整的不良事件发生率(%)开放性研究

(为期 3 年)

0.1% 和 0.03% 他克莫司软膏

发生率(%)成人儿童

成人	儿童	总计
赋形剂 (n = 212) %	0.03% 他克莫司软膏 (n = 210) %	0.1% 他克莫司软膏 (n = 209) %	赋形剂 (n = 116) %	0.03% 他克莫司软膏 (n = 118) %	(n = 4682) %	(n = 4481) %	(n = 9163) %
皮肤烧灼感†	26	46	58	29	43	28	20	24
瘙痒†	37	46	46	27	41	25	19	22
流感样症状†	19	23	31	25	28	22	34	28
过敏反应	8	12	6	8	4	9	13	11
皮肤红斑	20	25	28	13	12	12	7	9
头痛†	11	20	19	8	5	13	9	11
皮肤感染	11	12	5	14	10	9	16	12
发热	4	4	1	13	21	2	14	8
感染	1	1	2	9	7	6	10	8
咳嗽增加	2	1	1	14	18	3	10	6
哮喘	4	6	4	6	6	4	13	8
单纯疱疹	4	4	4	2	0	4	3	3
疱疹性湿疹	0	1	1	0	2	0	0	0
咽炎	3	3	4	11	6	4	12	8
意外损伤	4	3	6	3	6	6	8	7
脓泡疹	2	3	4	3	2	2	7	5
毛囊炎†	1	6	4	0	2	4	2	3
鼻炎	4	3	2	2	6	2	4	3
中耳炎	4	0	1	6	12	2	11	6
鼻窦炎†	1	4	2	8	3	6	7	6
腹泻	3	3	4	2	5	2	4	3
荨麻疹	3	3	6	1	1	3	4	4
药物作用缺失	1	1	0	1	1	6	6	6
支气管炎	0	2	2	3	3	4	4	4
呕吐	0	1	1	7	6	1	4	3
斑丘疹	2	2	2	3	0	2	1	1
皮疹†	1	5	2	4	2	2	3	3
腹痛	3	1	1	2	3	1	3	2
真菌性皮炎	0	2	1	3	0	2	4	3
胃肠炎	1	2	2	3	0	2	4	3
酒精不耐受†	0	3	7	0	0	4	0	2
痤疮†	2	4	7	1	0	3	2	3
晒伤	1	2	1	0	0	2	1	1
皮肤不适	2	2	1	1	4	2	2	2
结膜炎	0	2	2	2	1	3	3	3
疼痛	1	2	1	0	1	2	1	2
囊疱疹†	3	3	2	0	4	2	1	1
淋巴结病	2	2	1	0	3	1	2	1
恶心	4	3	2	0	1	2	1	2
皮肤麻刺感†	2	3	8	1	2	2	1	1
面部水肿	2	2	1	2	1	1	1	1
消化不良†	1	1	4	0	0	2	2	2
皮肤干燥	7	3	3	0	1	1	1	1
感觉过敏†	1	3	7	0	0	2	0	1
良性皮肤赘生物‡‡	1	1	1	0	0	1	2	2
背痛†	0	2	2	1	1	3	0	2
周围水肿	2	4	3	0	0	2	0	1
带状疱疹/水痘†‡	0	1	0	0	5	1	2	2
接触性皮炎	1	3	3	3	4	2	2	2
虚弱	1	2	3	0	0	1	0	1
肺炎	0	1	1	2	0	1	3	2
湿疹	2	2	2	0	0	1	0	1
失眠	3	4	3	1	1	2	0	1
剥脱性皮炎	3	3	1	0	0	0	1	0
痛经	2	4	4	0	0	2	1	1
牙周脓肿	1	0	1	0	0	1	1	1
肌痛†	0	3	2	0	0	2	1	1
囊肿	0	1	3	0	0	1	0	1
蜂窝组织炎	1	1	1	0	0	1	1	1
未治疗部位恶化	1	0	1	1	0	1	1	1
过程性并发症	1	0	0	1	0	1	1	1
高血压	0	0	1	0	0	2	0	1
牙齿不适	0	1	1	1	0	2	1	1
关节痛	1	1	3	2	0	2	1	2
抑郁	1	2	1	0	0	1	0	1
感觉异常	1	3	3	0	0	2	1	2
脱发	0	1	1	0	0	1	1	1
泌尿道感染	0	0	1	0	0	2	1	2
耳痛	1	0	1	0	1	0	1	1

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† 可能与使用本品有关。

‡ 儿童 12 周研究中所有发生带状疱疹的病例以及儿童开放性研究中出现的大部分带状疱疹病例均报道为水痘。

‡‡ 通常为疣。

在上表所列的临床试验中发生率介于 0.2% 并小于 1% 的其它不良事件包括视力异常、脓肿、类过敏反应、贫血、厌食、焦虑、关节炎、关节病、胆红素血症、睑炎、骨失调、乳腺良性增生、粘液囊炎、白内障、胸痛、寒战、大肠炎、结膜水肿、便秘、抽筋、皮肤念珠菌病、膀胱炎、脱水、头昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困难、耳部不适、瘀癍、水肿、鼻出血、眼痛、疖病、胃炎、胃肠不适、疝气、高胆固醇血症、渗透压增高、甲状腺机能减退、关节不适、喉炎、白斑病、肺部异常、不适、偏头痛、念珠菌病、口腔溃疡、指甲不适、颈痛、良性肿瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反应、直肠不适、脂溢性皮炎、皮肤癌、皮肤脱色、皮肤过度生长、皮肤溃疡、口腔炎、肌腱不适、思维异常、龋齿、发汗、昏厥、心动过速、味觉异常、意外妊娠、阴道念珠菌病、阴道炎、瓣膜性心脏病、血管扩张、眩晕。

上市后的不良反应

下列不良反应是他克莫司软膏批准上市后发现的，由于这些不良反应是来自于不确定人群的自发报告，尚无法可靠地估计其发生率或者建立与用药之间的因果关系。

中枢神经系统

癫痫发作。

肿瘤

淋巴瘤、基细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤。

感染

大疱脓疱病、骨髓炎、败血病。

肾

伴有或没有内塞顿综合征(鱼鳞病样红皮病)的病人急性肾衰、肾功能不全。

皮肤

红斑痤疮、给药部位水肿。

对他克莫司或制剂中任何其他成份有过敏史的患者禁用本品。

药理作用

他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑制 T 淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白 FKBP-12 结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化 T 细胞核转录因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT 这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子(例如 IL-2，γ干扰素)。他克莫司还可以抑制编码 IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF 和 TNF-a 的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的 T 细胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格汉斯细胞表面 FcεRI 的表达。

综合对 49 例成年特应性皮炎患者进行的两项药代动力学研究的结果表明，局部应用 0.1% 浓度的本品后，他克莫司会被吸收。单次或多次应用 0.1% 浓度的本品后，血中他克莫司峰浓度介于检测不出至 20 ng/ml 之间，49 例患者中有 45 例血药峰浓度值低于 5 ng/ml。对 20 例儿童特应性皮炎患者(年龄 6-13 岁)进行的药代动力学研究结果表明，应用 0.1% 浓度的本品后，所有患者血中他克莫司峰浓度均低于 2.0 ng/ml。

从血药浓度来看，间歇性局部应用本品长达一年也不会导致他克莫司在全身蓄积。局部应用他克莫司的绝对生物利用度尚不清楚。以静脉注射他克莫司的历史数据作对比，特应性皮炎患者局部应用本品的相对生物利用度低于 0.5%。在平均治疗体表面积(BSA)达 53% 的成人中，局部应用本品后的吸收量(即 AUC)约比肾或肝移植患者将他克莫司作为免疫抑制剂口服的吸收量低 30 倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血药浓度目前尚不清楚。

毒理作用

在为期 26 周的大鼠实验和为期 28 天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏(0.03%-1%)后，在显微镜下观察到皮肤变化(增生、表皮空泡形成、棘层肥厚、浅表炎症)。由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于赋形剂组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏(基本上 ≥ 0.3%)观察到全身毒性反应，与经口服或静脉摄入后相似。

在为期 52 周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司(0.03%-0.3%)无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。

在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏(0.03%-3%)不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。

在对细菌(沙门氏菌和大肠杆菌)或哺乳动物细胞(中国仓鼠肺细胞)进行的体外致突变试验、体外 CHO/HGPRT 致突变试验、以及对小鼠进行的体内染色体畸变试验中，都未发现他克莫司具有遗传毒性的证据。他克莫司不会引起啮齿类动物肝细胞发生非预期的 DNA 合成。

对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期 80 周和对大鼠进行为期 104 周的试验中，当日剂量分别达到 3 mg/kg 体重(以 AUC(药时曲线下面积)计相当于人用最大推荐剂量的 9 倍)和 5 mg/kg 体重(以 AUC 计相当于人用最大推荐剂量的 3 倍)时，发现肿瘤发生率与他克莫司的剂量无关。

对小鼠进行了一项为期 104 周的外用他克莫司软膏(0.03%-3%)皮肤致癌作用研究，他克莫司的剂量相当于 1.1-118 mg/kg/天或 3.3-354 mg/m²/天。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小鼠皮肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠(25/50)和雌鼠(27/50)的多形性淋巴瘤的发生率、以及接受高剂量的雌鼠(13/50)的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为 3.5 mg/kg(0.1% 他克莫司软膏)(以 AUC 计相当于人用最大推荐剂量的 26 倍)时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为 1.1 mg/kg(0.03% 他克莫司软膏)(以 AUC 计相当于人用最大推荐剂量的 10 倍)时未发现与用药相关的肿瘤。

为期 52 周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为 0.1% 及以上的他克莫司软膏，同时接受紫外线照射(给药及照射时间为 40 周，随后观察 12 周)，其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。

对外用他克莫司未进行过生殖毒理学研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在妊娠和哺乳期间，分别喂服 1.0 mg/kg 他克莫司(以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的 0.12 倍]，结果出现死胎和对雌性大鼠生殖的不良反应，表现为着床胚胎流产率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。当给药剂量为 3.2 mg/kg(以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的 0.43 倍)时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在发情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反应。

华北制药秦皇岛有限公司

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