卡泊三醇倍他米松凝胶（上海利奥）

不良反应发生率的估计是基于多个临床研究数据的合并分析，包括上市后的安全性研究和自发报告。

治疗期间，报告最多的不良反应为瘙痒。

不良反应按照 MedDRA 器官系统分类列出，单个不良反应按照发生频率从高到低降序排列。每个频率组中，不良反应按照严重程度降序排列。

同时，认为下列不良反应分别与卡泊三醇和倍他米松的药理学类别相关：

不良反应包括用药部位皮肤反应、瘙痒、皮肤刺激、皮肤烧灼及针刺感、皮肤干燥、红斑、皮疹、皮炎、湿疹、银屑病加重、光敏反应及包括非常罕见的血管性水肿及面部水肿病例的过敏反应。

局部使用后，可能引起高钙血症和高钙尿症的全身反应非常罕见。

局部使用，特别是在持续长时间使用后，用药部位会出现的不良反应，包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、出现萎缩纹、毛囊炎、多毛症、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、色素脱失及胶状粟粒疹。治疗银屑病时，患者有发生泛发性脓疱型银屑病的风险。

成年人局部使用皮质类固醇很少出现全身反应，但是一旦发生，会比较严重。尤其是在长期治疗后可能出现肾上腺素皮质抑制、白内障、感染、糖尿病代谢控制受影响及眼压升高。在封包情况下（用塑料敷裹或皮肤皱褶处使用），或者大面积及长期治疗的过程中更容易发生全身反应。

禁用于对药物活性成分或任一辅料过敏者。

禁用于红皮病型、剥脱性和脓疱型银屑病患者。

由于本品含卡泊三醇，因而已知有钙代谢紊乱的患者禁用。

由于本品含有皮质类固醇，因而在下列情况下禁用：病毒性皮肤病（如疱疹、水痘）、真菌或细菌性皮肤感染、寄生虫感染、有结核相关皮肤表现、口周皮炎、皮肤萎缩、萎缩纹、皮肤静脉脆化、鱼鳞病、寻常痤疮、玫瑰痤疮、酒渣鼻、溃疡及有创伤。

本品为卡泊三醇和二丙酸倍他米松组成的复方制剂。卡泊三醇是一种维生素 D 类似物，体外数据提示卡泊三醇能诱导分化及抑制角化细胞的增殖，这是治疗银屑病的基础。与其他局部作用皮质类固醇类似，二丙酸倍他米松具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制特性，但不能从根本上治愈疾病。虽然封包治疗可增加角质层渗透从而提高疗效，但不良反应的发生率也将随之增加。目前，局部用类固醇的抗炎活性机理尚不明确。

对大鼠和豚鼠进行的研究显示，局部使用卡泊三醇倍他米松凝胶时卡泊三醇和二丙酸倍他米松的全身暴露量与局部使用卡泊三醇倍他米松软膏类似。用放射性标记的软膏进行的临床研究显示，正常皮肤（面积为 625 cm²）使用卡泊三醇倍他米松软膏，12 小时后全身吸收的卡泊三醇和二丙酸倍他米松的量低于用量（2.5 g）的 1％。用于斑块状银屑病及封包治疗可以增加局部皮质类固醇的吸收。通过受损皮肤吸收的皮质类固醇大约为 24%。

全身吸收后的两个活性成分-卡泊三醇和二丙酸倍他米松，会被广泛快速地代谢。蛋白质结合率约为 64%。静脉给药后血浆消除半衰期为 5-6 小时。由于药物会在皮肤中积蓄，皮肤给药后的消除需要数天。倍他米松主要在肝脏代谢，但也有部分会在肾脏代谢为葡萄糖苷酸和硫酸酯。卡泊三醇主要经粪便排泄（大鼠和豚鼠），二丙酸倍他米松主要经尿液排泄（大鼠和小鼠）。用放射性标记的卡泊三醇和二丙酸倍他米松对大鼠进行的组织分布研究显示肾脏和肝脏的放射活性最高。

34 名头皮和身体部位泛发性银屑病患者联合使用卡泊三醇倍他米松凝胶和卡泊三醇倍他米松软膏治疗 4 到 8 周，所有患者的血样中卡泊三醇和二丙酸倍他米松含量均低于定量限。在部分患者中可以定量检测出一种卡泊三醇代谢物和一种二丙酸倍他米松代谢物。

泛发性头皮及身体部位银屑病患者联合使用卡泊三醇倍他米松凝胶及卡泊三醇倍他米松软膏，每周最大剂量达 106 g，然后检测患者血清中的皮质醇水平以测量肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应。经过 4 周治疗后，32 位患者中有 5 位患者（15.6%）的血清皮质醇水平在促肾上腺皮质激素激发 30 分钟后出现边缘性降低现象。而 11 位持续治疗至第 8 周的患者中，有 2 位（18.2%）出现此现象。所有这些患者的血清皮质醇的水平在促肾上腺皮质激素（ACTH）激发 60 分钟后恢复正常。也没有观察到这些患者钙代谢改变的证据。对于 HPA（下丘脑-垂体-肾上腺皮质）轴抑制，这项研究显示非常大剂量地使用卡泊三醇倍他米松凝胶及软膏可能对 HPA 轴产生微弱的影响。

在两项随机、双盲、为期 8 周的临床试验中对每日一次使用卡泊三醇倍他米松凝胶的有效性进行了研究，共有 2900 位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估（IGA）”至少为轻度的头皮部位银屑病患者参与。对照组为二丙酸倍他米松凝胶剂组、卡泊三醇凝胶剂组以及（其中一项研究）不含任何活性成分的凝胶赋形剂组。所有药物均每天使用一次。主要疗效标准（第 8 周时根据 IGA 为体征消失或极轻度）的结果显示卡泊三醇倍他米松凝胶的有效性在统计学上显著优于其他对照组。而且对起效时间的分析显示在治疗第二周后就出现明显的差异。 

另一项随机、研究者单盲的临床试验中，共有 312 位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估（IGA）”至少为中度的头皮部位银屑病患者参加。患者每天使用一次卡泊三醇倍他米松凝胶或每天使用两次卡泊三醇头皮搽剂，持续治疗 8 周。主要疗效标准（第 8 周时根据 IGA 为体征消失或极轻度）的结果表明卡泊三醇倍他米松凝胶与对照组相比疗效具有显著统计学意义。

一项随机双盲的长期临床试验中，共有 873 位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估（IGA）”至少为中度的头皮部位患有银屑病的患者参加。患者分别使用卡泊三醇倍他米松凝胶及卡泊三醇凝胶剂，使用方法均为每天 1 次，共持续 52 周，治疗期间如需要可以间歇使用。由皮肤科医生（独立的、盲态专家小组）鉴别可能与头皮长期使用皮质类固醇相关的不良事件，两个治疗组中患者发生此类不良事件的比率没有差异（卡泊三醇倍他米松凝胶组 2.6%，卡泊三醇组 3.0%；P = 0.73）。没有皮肤萎缩的病例报告。

生殖毒性：

在动物中进行的皮质类固醇研究显示有生殖毒性（颚裂、骨骼畸形）。大鼠长期经口给予皮质类固醇的生殖毒性研究发现可延长孕期、增加分娩时间和分娩难度。此外，还发现子代的生存率、体重及体重增加均有所降低。对生育力未见影响。尚无与人相关的信息。大鼠经口给予卡泊三醇或二丙酸倍他米松，雌、雄性大鼠生育力均未见明显损害。

致癌性：

一项小鼠皮肤给药致癌性试验和一项大鼠经口给药致癌性试验中均未见卡泊三醇有致癌性风险。

白化无毛小鼠反复暴露于紫外线照射和卡泊三醇皮肤给药 40 周，剂量分别为 9、30 和 90 μg/m²/天（分别相当于 60 kg 成年人每天推荐最大剂量的 0.25、0.84 和 2.5 倍），可见随剂量增加，会缩短紫外线照射而形成皮肤癌的时间（仅雄性小鼠具有统计学意义）。提示卡泊三醇可能增加 UVR 诱导皮肤癌症的效应。一项小鼠皮肤给药致癌性试验和一项大鼠经口给药致癌性试验中均未见二丙酸倍他米松有致癌性风险。尚未进行二丙酸倍他米松的光致癌性研究。

其它：

家兔局部耐受性试验显示本品可导致轻至中度的皮肤刺激及一过性的轻微眼部刺激。