安卓（磺达肝癸钠注射液）

0.5 mL：2.5 mg

磺达肝癸钠 2.5 mg 的安全性已经在下列研究中得到过评价：

- 3595 例接受下肢重大骨科手术的患者治疗达 9 天；

- 327 例接受髋关节骨折手术的患者在初始预防性治疗 1 周后继续使用 3 周；

- 1407 例接受腹部外科手术的患者治疗达 9 天；

- 425 例有血栓栓塞并发症风险的患者接受治疗达 14 天；

- 10057 例不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征的患者接受本品治疗；

- 6036 例患者因 ST 段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征接受本品治疗。

用于防治静脉血栓栓塞时，研究者报道的至少可能与磺达肝癸钠有关的不良反应根据发生频率分组如下（很常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100 至 ＜ 1/10；不常见： ≥ 1/1000 至 ≤ 1/100；很少见： ≥ 1/10000 至 ≤ 1/1000；极少见 ≤ 1/10000）以及根据严重程度降低的系统器官分类；这些不良反应应根据外科和药物治疗的情况进行解释。

临床试验资料

感染

罕见：手术后伤口感染

血液和淋巴系统异常

常见：贫血、出血（不同部位，包括颅内/脑内和腹膜后出血的罕见病例）、紫癜

不常见：血小板减少症、血小板增多症，血小板异常、凝血障碍

免疫系统异常

罕见：过敏反应（包括非常罕见的血管性水肿，以及过敏性/过敏性反应的报告）

代谢和营养异常

罕见：低钾血症

神经系统异常

不常见：头痛

罕见：焦虑、意识混乱、头昏、嗜睡、眩晕

血管功能异常

罕见：低血压

罕见：呼吸困难、咳嗽

不常见：恶心、呕吐

罕见：腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹泻

不常见：肝功能异常、肝酶升高

罕见：胆红素血症

不常见：皮疹、瘙痒、伤口分泌物

常见：水肿

不常见：发热

罕见：注射部位反应、胸痛、下肢痛、疲劳、潮红、晕厥

在其他研究中或上市后的经验中，已经报道了的颅内/脑内以及后腹膜出血的病例很少见。

在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。

出血是不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死和 ST 段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。在不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达 9 天时，裁定大出血事件的发生率分别 2.1%（磺达肝癸钠）和 4.1%（依诺肝素）；在 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达 9 天时，根据修订 TIMI 标准裁定的严重出血事件的发生率分别为 1.1%（磺达肝癸钠）和 1.4%（对照药物【普通肝素/安慰剂】）。

在不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有 1% 的发生率）为头疼、胸痛和心房颤动。

在 ST 段抬高心肌梗死 III 期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有 1% 的发生率）为心房颤动，发热，胸痛.头痛.室性心动过速，呕吐和低血压。

下列情况禁用本品： 

— 已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏； 

— 具有临床意义的活动性出血； 

— 急性细菌性心内膜炎； 

— 肌酐清除率 ＜ 20 mL/min 的严重肾脏损害。

磺达肝癸钠是人工合成的、活化因子 X 选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶 III（ATIII）介导的对因子 Xa 选择性抑制的结果。

通过选择性结合于 ATIII，磺达肝癸钠增强了（大约 300 倍）ATIII 对因子 Xa 原来的中和活性。而对因子 Xa 的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子 II），并对血小板没有作用。

磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为 100%） 。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠 2.5 mg 后，血浆峰浓度（平均峰浓度，平均 Cmax = 0.34 mg/L） 在给药后 2 小时达到。给药后 25 分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。

在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在 2-8 mg 剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后 3-4 天获得，Cmax 和 AUC 增加 1.3 倍。

髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次后平均稳态药代动力学参数估计值：Cmax（mg/L）-0.39 （31%）。Tmax（h）-2.8（18%）以及 Cmin（mg/L）-0.14（56%）。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：Cmax（mg/L）-0.50 （32%），Cmax（mg/L）-0.19（58%），这与他们的年龄大有关系。

磺达肝癸钠的分布容积是有限的（7-11 升） 。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白（在 0.5-2 mg/L 的浓度范围内为 98.6%-97.0%） 。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子 4。

由于磺达肝癸钠与 ATIII 以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。

没有全面的评价，尚无有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。

磺达肝癸钠在体外不会抑制 CYP450 （CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 或 CYP3A4）。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制 CYP 介导的代谢与其他药物发生相互作用。

在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为 17 和 21 小时。磺达肝癸钠 64-77% 被肾脏以原形药物排泄。

儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。

老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于 75 岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比 ＜ 65 岁的患者低 1.2-1.4 倍。

磺达肝癸钠的主要消除途径是原形药经尿排泄，因此，在肾功能损害患者，磺达肝癸钠消除时间延长。与具有正常肾功能的患者相比，选择性髋部手术或髋部骨折手术后采取预防治疗的患者中，轻度肾功能损害（肌酐清除率 50-80 mL/min）者的磺达肝癸钠总清除率降低约 25%，中度肾功能损害（肌酐清除率 30-50 mL/min） 者的磺达肝癸钠清除率降低约 40%，重度肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）  者的磺达肝癸钠清除率降低约 55%。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值为 29 和 72 小时。在深静脉血栓患者中， 磺达肝癸钠清除率与肾功能损害程度的关系与前述相似。

预防静脉血栓

采用接受磺达肝癸钠的下肢骨科大手术（MOSLL）患者数据，包括肌酐清除率低至 23.5 mL/min 患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率 20-30 mL/min 患者接受 1.5 mg，每日一次或 2.5 mg 隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤（肌酐清除率 30-80 mL/min） 患者接受 2.5 mg 每日一次给药的暴露量相似（参见【用法用量】和【注意事项】） 。

性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。

种族：未通过前瞻性研究对磺达肝癸钠药代动力学的种族差异进行研究。然而，与白种人健康受试者相比，在亚洲（日本） 健康受试者的药代动力学研究结果没有明显差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。

体重：磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加（每增加 10 公斤体重，其血浆清除率增加 9%） 。

预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损（ChiLd-Pugh 分级 B）的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，Cmax 和 AUC 分别降低 22% 和 39%。在肝脏功能受损受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于 ATIII 血浆浓度较低，因为与 ATIII 的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。

尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验（参见【用法用量】和【注意事项】） 。

有关磺达肝癸钠的临床研究项目主要为证明其预防静脉血栓栓塞事件的疗效，即接受下肢重大骨科手术如髋关节骨折手术、膝关节手术或髋关节置换术的患者，预防近端和远端深静脉血栓以及肺栓塞发生的疗效。超过 8000 例患者（髋关节骨折 1711 例，髋关节置换 5829 例，重大膝关节手术 1367 例）参加了 II 期和 III 期对照临床试验研究。手术后 6-8 小时开始给子磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次，与手术前 12 小时开始给予依诺肝素 40 g 每日一次，或手术后 12-24 小时开始给予依诺肝素 30 mg，每日两次相比较。

这些研究的汇总分析中，使用推荐剂量的磺达肝癸钠和依诺肝素相比，前者至手术后 11 天时所评价的静脉血栓拴塞事件发生率明显降低（54%-95%CI，44%：63%），无论所进行的为何种手术。大多数的终点事件是通过预先计划的静脉造影作出诊断，并且主要为远端深静脉血栓栓塞症，但是近端深静脉血栓栓塞症的发生率也明显减少。症状性静脉血栓栓塞症的发生率包括肺栓塞在两治疗组之间无显著差异。

在与手术前 12 小时开始给予依诺肝素 40 g，每日一次的对照研究中，使用推荐剂量磺达肝癸钠治疗的患者以及使用依诺肝素治疗的患者中，大出血的发生事分别为 2.8% 和 2.6%。

在一项随机双宣内商休试验中，37 例患者在接受镜关节骨折手术后 7±1 天内使用磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次，在该治疗期结束时，656 例患者再额外随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg 每日一次或安慰剂达 21±2 天。与安慰剂相比，磺达肝癸钠组中静脉血栓栓塞症的总体发生率明显减少 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 3 例患者（1.4%）和 77 例患者（35%）】 。大多数记录到的静脉血栓栓塞事件（70/80）为静脉造影检测到的无症状的深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也使症状性静脉血栓栓塞症（深静脉血栓栓塞症和/或肺栓塞）的发生率明显减少 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 1 例（0.3%）和 9 例（2.7%）患者 】 包括安慰剂组中报道的 2 例致死性肺栓塞。磺达肝癸钠 2.5 g 组和安慰剂组中所观察到的所有手术部位非致死性大出血分别为 8 例（2.4%）和 2 例（0.6%）。

在一项双盲临床研究中，2927 例患者随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次或达肝素（dalteparin）5000U 每日一次达 7±2 天，后者为术前注射 2500IU 以及术后注射 2500IU。外科手术主要部位为结肠/直肠、胃、肝脏、胆囊切除或其他胆管部位。69% 患者将接受癌症外科手术。接受泌尿外科（除肾脏外）或妇科手术、腹腔镜术或血管外科手术的患者不包括在该研究中。

在该研究中，磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的总发生率分别为 4.6%（47/1027）和 6.1%：（62/1021），危险比减少 【95%CI 】 = -25.8% 【-49.7%，9.5% 】 。两治疗组之间的总体静脉血栓栓塞症的发生率差异没有统计学意义，主要是由于无症状的远端深静脉血栓栓塞症发生率的减少。两治疗组之间症状性深静脉血栓栓塞症发生率相似：磺达肝癸钠组和达肝素组分别为 6 例（0.4%）和 5 例（0.3%）。在接受癌症外科手术的较大的亚组患者中（69% 患者人群），磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的发生率分别为 4.7% 和 7.7%。

磺达肝癸钠组和达肝素组中大出血的发生率分别为 3.4% 和 2.4%。

在一项随机双盲临床试验中，839 例患者随机接受磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次或安慰剂治疗达 6 至 14 天。该研究包括急性患病的患者、年龄 ≥ 60 岁的患者、预期需要卧床休息至少 4 天的患者、以及由于充血性心力衰竭 NYHA 分级 III/IV 级和/或急性呼吸道疾病和/或急性感染或炎症疾病而住院的患者。与安慰剂组相此，磺达肝癸钠能显著减少静脉血栓栓塞症总体发生率 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 18 例（5.6%）和 34 例（10.5%） 】 。大多数事件为无症状远端深静脉血栓栓塞症，磺达肝癸钠也能显著减少裁定的致死性肺栓塞的发生率 【磺达肝癸钠和安慰剂组分别为 0 例（0.0%）和 5 例（1.2%）】。每组各观察到患者发生大出血（0.2%）。

OASIS5 是一项双盲随机非劣效研究，大约 20000 例不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者接受皮下注射磺达肝癸钠 2.5 mg 或皮下注射依诺肝素 1 mg/kg 每日两次。所有患者接受不稳定性心绞痛或非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）标准药物治疗，34% 的患者接受 PCI 术，9% 的患者接受 CABG。磺达肝癸钠组和依诺肝素组平均治疗时间分别为 5.5 天和 5.2 天。如果接受 PCI 术，根据最后 1 次皮下给药的时间和是否计划使用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的情况，患者术中接磺达肝癸钠（磺达肝癸钠组患者）或接受根据体重校正的静脉内普通肝素（依诺肝素组）作为辅助治疗。患者平均年龄为 67 岁，大约 60% 的患者至少 65 岁。大约分别有 40% 和 17% 的患者有轻度（肌酐清除率 ≥ 50 至 ＜ 80 mL/min）或中度（肌酐清除率 ≥ 30 至 ＜ 50 mL/min）肾功能损害。

主要终点为随机化 9 天内死亡、心肌梗死和难治性缺血的联合发生率。在第 9 天时，磺达肝癸钠组合依诺肝素组患者发生 1 次时间的发生率分别为 5.8% 和 5.7%（危险比 1.01，95%CI，0.90，1.13，单侧非劣势 p 值 = 0.003）。

第 30 天时， 全因死亡率的发生显著减少，从依诺肝素组的 3.5% 减少到磺达肝癸钠组的 2.9%（危险比 0.83，95%CI，0.71；0.97，p = 0.02）。磺达肝癸钠和依诺肝素对心肌梗死和难治性缺血发生率的作用没有统计学意义。

在第 9 天时，磺达肝癸钠和伊诺肝素组中大出血的发生率分别为 2.1% 和 4.1%（危险比 0.52，95%CI，0.44；0.61，p＜0.001）。

疗效结果和大出血的结果在各预定的亚组之间是一致的，如老年、肾功能损害以及合并使用的血小板聚集抑制剂的种类（阿司匹林，噻吩并吡啶，或 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂）。

在使用磺达肝癸钠或依诺肝素治疗的亚组中，那些接受 PCI 术的患者分别有 8.8% 和 8.2% 的患者在随机化 9 天内发生死亡/心肌梗死/难治性缺血（危险比 1.08，95%CI，0.92；1.27）。在该亚组中，黄达甘奎纳或依诺甘素组在第 9 天时大出血的发生率分别为 2.2% 和 5.0%（危险比 0.43，95%CI，0.33；0.57）。

接受过 PCI 术并用普通肝素辅助治疗的患者，其不稳定性心绞痛（UA）或 ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）的治疗

一项研究包括 3235 名高危不稳定性心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者，计划进行血管造影并用磺达肝癸钠开放治疗（OASIS 8/FUTURA）。其中，2026 名有 PCI 指征的患者随机采用两种双盲计量方案中的一种接受普通肝素辅助用药。所有入组患者接受磺达肝癸钠 2.5 mg 皮下给药，每天一次，最长用药 8 天，或直至出院。随机化后的患者在临 PCI 术前接受“低剂量”普通肝素治疗方案 【（50U/Kg，无论是否计划，给予 GP IIb/IIIa；无活化凝血时间（ACT）指导）或”标准剂量“普通肝素治疗方案（不给予 GP IIb/IIIa：85U/Kg，有 ACT 指导；计划给予 GP IIb/IIIa：60U/Kg，有 ACT 指导）】 。

两个普通肝素治疗组的基线特征和磺达肝癸钠的治疗持续时间相当。

主要结果时 PCI 围手术期（定义为从随机直至 PCI 术后 48 小时）裁定的大出血或小出血，或大出血穿刺部位并发症的联合发生率。

随机分入普通肝素标准剂量组和低剂量组的患者在 PCI 术期间，导管血栓的发生率分别为 0.1%（1/1002）和 0.5%（5/1024）。

4 名（0.3%）未随机化的患者在冠状血管造影期间出现诊断导管内血栓。12 名（0.37%）入组患者出现动脉鞘管内血栓，其中 7 名患者发生在血管造影期间，5 名患者发生在 PCI 术期间。

治疗 ST 段抬高心肌梗死（STEMI）

0ASIS 6 是一项双盲随机研究，在大约 12，000 例 ST 段抬高心肌梗死息者中评价了磺达肝癸钠 2.5 mg，每日一次和常规治疗（安慰剂（47%）或普通肝素（53%））的疗效和安全性。所有息者接受 ST 段抬高心肌梗死的标准治疗，包括直接 PCI（31%），溶栓药物 45%）或者非再灌注治疗（24%）。在接受溶栓药物治疗的患者中，84% 的患者接受了非纤维蛋白特异性溶栓药物（主要为链激酶）。磺达肝癸钠的平均治疗时间为 62 天，大约 40% 的患者为 65 岁以上。大约 40% 的患者有轻度（肌肝清除率 ≥ 50 至 < 80 mL/min）肾功能损害，14% 的患者有中度（肌酐清除率 ≥ 30 至 < 50 mlmin）肾功能损害。

主要指标为随机化后 30 天内死亡和再发心肌梗死联合终点。磺达肝癸钠组和对照组相比，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生事明显减少，自对照组的 11.1% 减少至碘达肝癸钠组的 9.7%（危险比 0.86， 95%CI， 0.77， 0.96， p = 0.008）。在预先定义的层组中比较了磺达肝癸钠和安慰剂的略床治疗情况（即对使用非纤维蛋白特异性溶栓剂（77 3%）、无再灌注治疗（22%）。纤维蛋白特异性溶栓剂（0.3%）、直接 PCI （0.4%）治疗患者的情况进行比较），在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率自安慰剂组的 14.0% 减少到磺达肝癸钠组的 11.3%（危险比 0.80，95% CI，0.69，0.93，p = 0.003）。在比较磺达肝癸钠和普通肝素的预先定义的层组中（使用直接 PCI （58.5%），纤维蛋白特异性溶栓剂（13%）、非纤维蛋白特异性溶栓剂（2.6%）以及无再灌注治疗（25.9%）的患者），在第 30 天时，磺达肝癸钠和普通肝素对死亡/再发心肌梗死的发生率的作用无统计学差异，分别为 8.3% 和 8.7%（危险比 0.94，95% CI，0.79，1.11，p = 0.460）。然而，在该层组中，在有接受溶栓治疗或非再灌注治疗适应症的亚组患者（即没有接受直接 PCI 的患者）中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率自普通肝素组的 14.3% 减少到磺达肝癸钠组的 11.5%（危险比 0.79， 95% CI，0.64， 0.98，p = 0.03）。

在第 30 天时全因死亡率自对照组的 8.9% 明显减少至磺达肝癸钠组的 7.8%（危险比 0.87，95%CI， 0.77；0.98，p = 0.02）。死亡率方面的差异在层组 1 中有统计学意义（安慰剂比较），但在层组 2（普通肝素比较）中无统计学意义。这种磺达肝癸钠组所显示的死亡率方面的益处一直持续直至第 180 天随访结束时。

在使用溶栓剂进行血运重建的患者中，磺达肝癸钠明显减少了第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率，即自对照组的 13.6% 减少至 10.9%（危险比 0.79，95%CI，0.68；0.93，p = 0.003）。在那些最初没有进行再灌注治疗的患者中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率明显减少，即自对照组的 15% 减少至磺达肝癸钠组的 12.1%（危险比 0.79，95% CI，0.65；0.97，p = 0.023）。在接受直接 PCI 治疗的患者中，在第 30 天时死亡/再发心肌梗死的发生率在两组之间无统计学意义的差异（磺达肝癸钠组的 6.0% 和对照组的 4.8%，危险比 1.26，95% CI，0.96，1.66）。

至第 9 天时，使用磺达肝癸钠治疗的患者和使用对照药物的患者中分别有 1.1% 和 1.4% 的患接受者发生了严重的出血，在给予溶栓剂治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.3% 和 2.0%。在最初没有接受再灌注治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.2% 和 1.5%。对于接受直接 PCI 的患者，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为 1.0% 和 0.4%。

疗效的结果以及严重出血的结果在预先设定的各亚组如老年组、肾功能损害组、合并各种抗凝集药物组（阿司匹林，噻吩并吡啶）中是一致的。

遗传毒性：

Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y/TK + /-）正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验或大鼠微核试验，结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠和家兔皮下注射磺达肝癸钠剂量达 10 mg/kg/天（根据 AUC 计算，约为人用剂量 2.5 mg 时的 5 倍和 12 倍，或人用剂量 7.5 mg 时的 2 倍和 4 倍），未见由磺达肝癸钠引起的生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。由于动物生殖毒性试验结果未必总能预测人体的反应，因此，除非 VTE 的风险明显大于药物对胎儿的潜在风险，磺达肝癸钠不能应用于妊娠妇女。磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁，尚不明确是否分泌入人的乳汁。

致癌性：

目前尚未开展评价磺达肝癸钠潜在致癌性的长期动物试验。