派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a注射液）

预充式注射器装：135 μg/0.5 mL/支（预充式注射器）；180 μg/0.5 mL/支（预充式注射器）

本品的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a 相似。只是与其相比，本品的血液学不良反应更常见。本品或本品与利巴韦林合并用药，最常见的不良反应报告率和严重程度分别与α-干扰素或α-干扰素和利巴韦林联合治疗相似。本品和本品与利巴韦林联合治疗所报告的最常见的不良反应大多为轻到中度，不需要改变剂量或中断治疗。

临床试验中的不良反应：

1. 慢性乙型肝炎–成年患者

本品治疗慢性乙型肝炎 48 周和随访 24 周的临床试验中，安全性方面与慢性丙型肝炎相似，但是报告的不良事件频率，特别是抑郁，在慢性乙型肝炎中明显要少（见表 6）。报告有不良事件的患者在本品治疗组为 88%，而拉米夫定对照组为 53%。严重不良事件的比例在本品治疗组为 6%，而拉米夫定组为 4%。因为不良事件或实验室指标异常 5% 的患者停止了本品治疗，而因为安全性因素停止拉米夫定治疗的不到 1%。肝硬化患者退出治疗的比例在两组总体人群中类似。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响。

2. 慢性丙型肝炎

2.1 ALT 水平正常的 HCV 感染患者-成年患者

当本品与利巴韦林联合使用时，对 ALT 水平正常的 HCV 感染患者的安全性指标与 ALT 水平升高患者的相一致。同样，联合治疗 24 周比联合治疗 48 周的耐受性好。

在临床试验中，对于本品单药治疗和本品与利巴韦林 1000/1200 mg 联合治疗 48 周，所有患者中因不良事件和实验室检查异常而退出治疗的比例分别为 5% 和 13%。分别仅有 1% 或 3% 的患者由于实验室检查异常要求停止本品或本品与利巴韦林联合治疗。肝硬化患者的退出率与总体人群相似。与本品和利巴韦林 1000/1200 mg 联合治疗 48 周治疗的方案相比，本品与利巴韦林 800 mg 联合治疗 24 周的严重不良事件发生率明显减低（11% 和 3%），需要利巴韦林剂量调整的情况分别为 39% 和 19%（见表 4）。

在一项 114 例儿童患者（5-17 岁）的临床试验中，患者接受本品单药或与利巴韦林联合治疗，约有 1/3 的患者进行剂量调整，其中大多数是因为嗜中性白血球减少症和贫血症。总体而言，儿童患者的安全性概况与成人相似的。

在儿童患者的研究中，接受本品与利巴韦林合并治疗至 48 周的患者中，最常见的不良事件为流感样疾病（91%），上呼吸道感染（60%），头痛（64%），肠胃不适（56%），皮肤病（47%）和注射部位反应（45%）。7 例接受本品与利巴韦林合并治疗至 48 周的患者因安全性因素（抑郁症，精神评估异常，短暂性失明，视网膜渗出，高血糖症，1 型糖尿病和贫血症）而终止了治疗。本研究中报道的不良事件，多数为轻微到中度。有 2 例接受本品与利巴韦林合并用药的患者出现严重不良事件（高血糖症和胆囊切除术）（见表 5）。

在儿童患者中观察到对生长的抑制。儿童患者在接受本品联合利巴韦林治疗至 48 周时的临床试验中显示，与基线相比，体重和身高的增长在治疗过程中出现延迟。受试者的体重及身高在年龄体重的 z 评分以及标准人群百分比这两项指标上在治疗期间有所降低。在治疗后 2 年的随访期结束时，大多数受试者已恢复至基线标准曲线百分位，对于体重，基线时平均值相当于标准曲线的第 64 百分位，治疗后 2 年的平均值相当于标准曲线的第 60 百分位；对于身高，基线时平均值相当于标准曲线的第 54 百分位，治疗后 2 年的平均值相当于标准曲线的第 56 百分位。在治疗结束时，与标准生长曲线相比，43％（23/53）的受试者体重下降了 15% 以上，25％（13/53）的受试者身高下降了 15% 以上。在治疗后 2 年，16％（6/38）的受试者低于其基线体重曲线 15% 以上，11％（4/38）的受试者低于基线身高曲线 15% 以上。

55％（21/38）的受试者完成初始研究，并参加了延长至 6 年的治疗后长期随访。研究表明，在治疗后 2 年的生长恢复持续到治疗后 6 年。对治疗后 2 年低于基线身高曲线 15% 以上的一些受试者，在治疗后 6 年或恢复至与基线相当的身高百分位，或被诊断出非治疗相关的因素。总体而言，长期随访数据显示，本品治疗不太可能与儿童持续的生长抑制有关。

在本品单药治疗 48 周或在 24 周本品单药治疗后仍检测到病毒学应答而重新接受 48 周本品与利巴韦林合并治疗的临床研究中，也观察到相似的安全性结果。

2.3 既往无应答的慢性丙型肝炎患者

在一项临床试验中，既往聚乙二醇干扰素α-2b 联合利巴韦林联合治疗无应答患者给予本品联合利巴韦林治疗 72 周或 48 周，在 72 周治疗组的患者中，由于不良事件和实验室检查异常，本品治疗的退出率为 12%，利巴韦林治疗的退出率为 13%。相比之下，在 48 周的治疗组中，本品治疗的退出率为 6%，利巴韦林治疗的退出率为 7%。同样地，对于伴有肝硬化的患者，在 72 周的治疗组中，本品和利巴韦林的治疗退出率（13% 和 15%）高于 48 周组的退出率（6% 和 6%）。既往治疗中因血液学毒性而退出的患者没有被纳入这项试验中。

在另一项临床试验中，对既往治疗无应答的晚期肝纤维化或肝硬化患者（Ishak 评分为 3-6）进行入组，其基线血小板计数低至 50000 个/mm³，接受 48 周的治疗。由于该研究的患者主要为晚期肝硬化/肝纤维化并且基线血小板计数低，在试验的前 20 周的血液学实验室检查异常的频率如下：血红蛋白低于 10 g/dL，26.3%；ANC 小于 750 个/mm³，30%；血小板低于 50000/mm³，13%（见【注意事项】）。

2.4 HIV-HCV 合并感染患者

在 HIV-HCV 合并感染的患者中，报道的本品单药或与利巴韦林联合治疗的临床不良事件与在慢性丙型肝炎单独感染患者中观察到的相似。对于 CD4 + 细胞计数 ＜ 200/µL 的合并感染患者的安全性数据有限（N = 51）。在 NR15961 研究中，本品单药治疗和本品联合利巴韦林 800 mg 治疗 48 周中，因临床不良事件，实验室异常或出现达到艾滋病定义的事件而退出治疗的发生率分别为 16% 和 15%，分别有 4% 或 3% 的病人因实验室异常停止本品或本品与利巴韦林联合治疗。对于联合治疗中，39% 的合并感染患者需要调整本品剂量，37% 的患者需要调整利巴韦林剂量。已报道的严重不良事件中，接受本品单药治疗或与利巴韦林联合治疗的发生率分别为 21% 和 17%。

含本品在内的治疗与治疗中 CD4 + 细胞绝对计数下降而 CD4 + 细胞百分比不降低有关。在研究随访期间，CD4 + 细胞计数恢复到基线值。在治疗或随访期间，含本品在内的治疗对 HIV 病毒血症的控制没有明显的负面影响。

下面表 6 给出了临床试验中对慢性乙型或丙型肝炎患者派罗欣单药或与利巴韦林联合治疗的最常见不良反应（ ≥ 10%）。

本品与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎和 HIV-HCV 混合感染患者，或本品单药治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和 HIV-HCV 混合感染患者中报道的发生频率 ≥ 1% 但<10% 的不良反应有：

1）感染及侵染类疾病：单纯疱疹，泌尿系统感染，支气管炎，口腔念珠菌感染。

2）血液和淋巴系统异常：淋巴结病、贫血和血小板减少症。

3）内分泌异常：甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。

4）精神和神经系统异常：记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、虚弱、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、偏头痛、嗜睡、感觉过敏、梦魇、晕厥。

5）眼部异常：视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛（参见【注意事项】）。

6）耳及内耳异常：眩晕、耳痛。

7）心脏异常：心悸、外周水肿、心动过速。

8）血管异常：面部潮红。

9）呼吸、胸部和纵膈异常：上呼吸道感染、咽喉痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻衄。

10）胃肠道异常：呕吐、消化不良、肠胃气胀、胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、口腔黏膜炎、牙龈炎、唇炎、便秘、口腔炎、吞咽困难、舌炎。

11）皮肤和皮下组织异常：皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。

12）骨骼肌、结缔组织和骨骼异常：骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛、关节炎。

13）生殖系统及乳腺疾病：阳痿。

14）全身异常和注射局部反应：流感样疾病、不适、困倦、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、胸痛、口渴。

在 ≥ 1% 至 ≤ 2% 接受派罗欣与利巴韦林联合治疗的 HCV/HIV 混合感染患者中观察到其他不良反应：高乳酸血症/乳酸性酸中毒、流感、肺炎、情感不稳定、冷漠、耳鸣、咽喉疼痛、唇炎、获得性脂质营养不良和色素尿。

与其他α-干扰素相同，临床试验中本品与利巴韦林联合或本品单药治疗观察到的不常见或罕见的不良事件包括：下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝脏恶性肿瘤、消化道溃疡、胃肠道出血、胰腺炎、心律不齐、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象（包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、肌痛、骨痛、肌炎、周围神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷、脑出血、血栓性血小板减少性紫癜、精神混乱及幻觉。

α干扰素包括派罗欣，在与利巴韦林联合治疗中，可能会出现全血细胞减少症，较为罕见；曾有再生障碍性贫血的报道，但极为罕见。

肾功能不全的患者单次皮下注射本品的耐受性和不良反应与健康人群相似，发生率仅稍有升高。试验中记录的不良事件和实验室异常与干扰素治疗的预期情况相符。

临床试验的实验室检查异常

对于慢性丙型肝炎患者接受联合治疗，也请参阅批准的利巴韦林处方信息中关于利巴韦林对实验室参数的影响。

血液学：与其他干扰素一样，本品或本品和利巴韦林联合治疗与血液学指标数值下降有关，通常通过调整剂量得以改善并在中止治疗的 4-8 周内恢复至治疗前的水平（见【注意事项】和“发生不良反应时的剂量调整”）。虽然中性粒细胞减少，血小板减少症和贫血的这些血液学毒性在 HIV-HCV 合并感染患者中发生率更高，大多数可以通过剂量调整或提前中止治疗等方法来得以控制。

血红蛋白和红细胞压积：虽然本品单药治疗与血红蛋白和红细胞压积小幅度逐渐下降相关，但包括肝硬化在内的小于 1% 的所有的慢性丙型肝炎患者，需要就贫血进行剂量调整。大约 10% 的慢性丙型肝炎患者在接受本品和利巴韦林 1000 mg/120 mg 联合治疗 48 周需要因贫血而进行剂量调整。接受本品单药或本品与利巴韦林联合治疗的 HIV-HCV 合并感染患者中，分别有报道 7% 和 14% 的患者出现贫血（血红蛋白 ＜ 10 g/dL）。

白细胞：本品治疗与白细胞（WBC）总计数和 ANC 值下降均相关。约 4% 接受本品治疗的慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎患者和 5% 接受本品与利巴韦林联合治疗的慢性丙型肝炎患者在治疗的某个时间出现 ANC 降至 500 个细胞/mm³以下的水平。在 HIV-HCV 合并感染的患者中，13% 接受本品单药治疗和 11% 接受联合治疗的患者，其 ANC 水平下降至低于 500 个细胞/mm³。

血小板计数：本品治疗与血小板计数值下降相关。在临床试验中，约 5% 的慢性丙型肝炎患者出现血小板计数降低至低于 50000/mm³的水平，主要出现在伴有肝硬化的患者以及参加该试验时基线血小板计数低至 75000 个/mm³的患者中。在乙型肝炎的临床试验中，14% 的患者的血小板计数降低至 50000/mm³以下，主要发生在进入研究时基线血小板计数低的患者中。在 HIV-HCV 合并感染的患者中，接受本品单药治疗和联合治疗的患者中分别有 10% 和 8% 的患者血小板减少至 50000/mm³以下。

在多数情况下，推荐剂量的本品与利巴韦林联合治疗或本品单药治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少是轻度的（绝对中性粒细胞计数 1.99-0.75 × 10⁹/L，血小板计数 99-50 × 10⁹/L）。在本品 180 μg 和利巴韦林 1000/1200 mg 联合治疗 48 周的患者中中度中性粒细胞减少（0.749-0.5 × 10⁹/L）和重度中性粒细胞减少（<0.5 × 10⁹/L）的发生率分别为 24%（216/887）和 5%（41/887）。

甲状腺功能：使用本品治疗有可能导致甲状腺功能检查指标的显著异常并需要临床干预治疗（见【注意事项】）。本品和利巴韦林联合治疗（研究 NV15801）观察到的发生率为 4.9%，与其他干扰素类似。

与其他干扰素一样，本品治疗中还可检测到的实验室指标异常，包括 ALT 反跳、电解质紊乱（低钾血症、低钙血症、低磷血症）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（见【注意事项】）。因 ALT 反跳导致剂量调整或停止治疗在本品 180 μg 和利巴韦林 1000/1200 mg 联合治疗 48 周的患者为 2%（11/887），本品单药治疗患者为 1.7%（14/827）。

抗干扰素抗体：本品治疗的慢性丙型肝炎患者中抗干扰素的中和性抗体的发生率为 1-5%。在参加 II 期临床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13%（6/46）产生了低滴度的中和性抗干扰素抗体，所有均为接受 180 μg 本品治疗的患者。但是，中和性抗体的出现并不影响本品治疗的疗效或者安全性。

儿童患者：血红素，嗜中性粒细胞及血小板减少可能需要减少给药剂量或永久性终止治疗。临床试验期间出现的实验室异常大多数在中止治疗后很快恢复到基线水平。

上市后不良反应

上市后，已有报道显示派罗欣与利巴韦林联合使用会引起多形性红斑，Stevens Johnson 氏综合症，中毒性表皮坏死松解症，单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和杀人意念，但极为罕见。

罕有派罗欣与利巴韦林联合使用引起脱水的报道。

与其他α干扰素一样，派罗欣与利巴韦林合并用药有严重视网膜剥离的病例报道。

与其他α干扰素一样，派罗欣单独使用或者与利巴韦林合并用药时有报道肝脏或者肾脏移植物排斥反应。

上市后报告的不良反应还包括舌色素沉着。

· 对α-干扰素，大肠杆菌衍生物，聚乙二醇及其他任何成分过敏

· 自身免疫性慢性肝炎

· 严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化

· 患有肝硬化和 Child-Pugh 分级 ≥ 6 的 HIV-HCV 病人，除非仅由如 atazanavir 阿扎那韦和 indinavir 印地那韦药物引起的高间接胆红素血症

· 新生儿和 3 岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇

· 本品用于皮下注射。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射

· 有严重心脏疾病史，包括 6 个月内有不稳定或未控制的心脏病（见【注意事项】）

· 有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁

· 妊娠和哺乳

当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。

聚乙二醇干扰素α-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。

本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。

药效学

本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40KD 的 PEG 部分的结构直接影响临床药理学特点，因为 PEG 部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。

健康人单次皮下注射本品 180 μg 后 3-6 小时，抗病毒活性指标即血清 2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所诱导的 2，5-OAS 血清活性可维持 1 周以上，且比单次皮下注射 3 或 18MIU 普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62 岁以上的老年人单次皮下注射本品 180 μg，所产生的血清 2，5-OAS 活性强度和持续时间降低大约 25%。

对明显肾功能不全的患者（肌酐清除率为 20-40 mL/min），单次皮下注射本品 90 μg 后对 2，5-OAS 活性的反应弱于肌酐清除率在 40-100 mL/min 以上的患者，尽管两组的药物暴露量（AUC 和 Cmax）类似（见【注意事项】和【药代动力学】）。

慢性丙型肝炎患者接受本品 180 μg 治疗会出现双相的 HCV RNA 滴度下降。在表现为持续病毒学应答的患者及一些无持续病毒学应答的患者中，第一相出现在开始用药后 24-36 小时。第二相出现在接下来的 4-16 周内。与普通α-干扰素相比，本品 180 μg 治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒学应答率。

在健康受试者人群中，180 μg 单次皮下注射后，血清浓度可在 3-6 小时内检测到。在 24 小时内，可达到血清浓度峰值的 80%。注射后 72-96 小时可测到血清峰浓度（AUC 1743±459 ng•h/mL，Cmax 14±2.5 ng/mL）。本品的绝对生物利用度是 61-84%，与普通干扰素α-2a 相似。

分布

本品静脉注射后的稳态分布容积（Vd）为 8-14L，表明本品主要分布在血液和细胞外液中。在大鼠的物料平衡、组织学分布和全身放射自显影试验中，显示本品除了血液浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。

代谢

本品的代谢机制尚未完全阐明。大鼠试验显示本品主要在肾脏中代谢，代谢物主要通过肾脏排出体外，少部分通过胆汁排泄。

清除

男性对本品的系统清除率较内源性干扰素α低约 100 倍。静脉给药后，终末半衰期大约是 60-80 小时，而干扰素α一般仅 3-4 小时。皮下注射给药后，其终末半衰期更长（50-130 小时）。皮下注射后的半衰期可能不仅反映该化合物的清除相，而且还反映了吸收相延长。

在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药一次血清中本品浓度与剂量成比例增长。

在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周给药一次，连续 6-8 周后，本品血清浓度可达单次给药的 2-3 倍。但 8 周后无进一步增长。使用 48 周后的峰谷比约为 1.5-2.0。本品的血清浓度能够维持一周（168 小时）。

2. 特殊人群的药代动力学

肾功能不全患者

一项临床试验评估了 50 例慢性丙型肝炎患者，伴有中度（肌酐清除率为 30-50 mL/min）或重度（肌酐清除率小于 30 mL/min）肾功能不全，或者需要进行慢性血液透析的终末期肾病（ESRD）。与肾功能正常的患者相比，中度肾功能不全患者接受本品 180 μg 每周一次治疗出现相似的聚乙二醇干扰素-2a 血浆暴露情况。重度肾功能不全患者接受本品 180 μg 每周一次治疗比正常肾功能患者出现高出 60% 的聚乙二醇干扰素α-2a 暴露量，因此，重度肾功能不全患者推荐的本品剂量降低为 135 μg 每周一次。

在 18 例需要进行慢性血液透析的 ESRD 患者中，按本品 135 μg 每周一次给药，导致聚乙二醇干扰素-2a 的血浆暴露量比正常肾功能患者降低 34%。尽管这部分患者出现较低的聚乙二醇干扰素血浆暴露量，与该试验的其他组相比，ESRD 患者出现严重不良事件的发生率最高，这有可能与这一患者人群并发症的严重性和复杂性相关。

本品单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似。

老年患者

62 岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射 180 μg 后对本品的吸收较年轻受试者延迟，但仍呈持续吸收。两者达峰时间分别为 115 小时和 82 小时；AUC 轻度增加（分别为 1663 和 1295 ng•h/mL）；但峰浓度相似（分别为 9.1 和 10.3 ng/mL）。根据药物利用度、药效学应答和药物耐受性特点，老年患者不需要降低剂量（见【用法用量】）。

无肝硬化和肝硬化患者

本品在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似。丙型肝炎代偿期肝硬化患者（代偿期，Child-PughA 级）和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力学参数具有可比性。

目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料。

注射部位

本品皮下注射部位应限于腹部和大腿。研究表明与注射腹部和大腿相比，注射在上肢时本品的生物利用度下降（见【用法用量】）

1. 慢性乙型肝炎

1.1 国际多中心 III 期临床试验结果

在 HBeAg 阳性（WV16240）和 HBeAg 阴性（WV16241）共 1351 例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品 180 μg，每周 1 次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒学应答率。

所有临床试验中患者的入组标准为：经 HBV DNA 测定有活跃的病毒复制、ALT 水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240 方案入组了 814 例 HBeAg 阳性的患者，而 WV16241 方案入组了 537 例 HBeAg 阴性但抗 HBe 抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续 48 周，治疗结束后随访 24 周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，这些试验中未包括 HBV/HIV 混合感染患者。

本品对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性的慢性乙肝患者均有效，包括 3 级或者 4 级肝纤维化患者*【*以 Metavir 或者 Knodell 分级】

两个试验随访期结束时应答率见表 8。HBV DNA 滴度用 COBAS AMPLICOR HBV 监测检验系统来测定（检测限：200copies/mL）。

1.2 国内临床试验

属全球临床试验中的一部分（国内患者占全球近 40%），HBeAg 阳性（WV16240）和 HBeAg 阴性（WV16241）共 587 例乙型肝炎患者参加了临床试验，在两个试验中所有患者治疗持续 48 周，治疗结束后随访 24 周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，在优效性检验的前提下，本品治疗 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者（354 例）与拉米夫定相比有统计学意义；HBeAg 阴性的慢性乙肝患者（233 例）的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的 HBVDNA 阴转率、HBeAg 血清转换率及 ALT 复常率不低于拉米夫定；与拉米夫定相比，本品治疗的少数患者还出现了 HBsAg 消失和 HBsAg 血清转换。

本品还有待于对 HBeAg 阳性/HBeAg 阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于 HBeAg 阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。

2. 慢性丙型肝炎

2.1 本品联合治疗用于转氨酶升高患者

两个试验中（NV15801 和 NV15942）共有 2405 名患者接受了治疗。

◆ 在试验 NV15801 中 1149 名患者进行了随机分组，1121 名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似（本品加利巴韦林组为 12/465，干扰素α-2b 加利巴韦林组为 13/457），最终总共 1121 名患者接受了下列联合方案之一的为期 1 年的治疗。

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 安慰剂，n = 224

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（1000/1200 mg/day），n = 453

· 干扰素α-2b（3MIU 每周 3 次） + 利巴韦林（1000/1200 mg/day），n = 444

本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b 加利巴韦林组或本品单药治疗组（见表 9：试验 NV15801 中的持续病毒学应答）。对基因型 1 型或基因型 2/3 型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b 加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒学应答率为 43%。持续病毒学应答率是在治疗结束后 24 周时测定的。

通过 COBAS AMPLICOR^TM HCV 检验系统（第 2 版，检测限为 100copies/mL，相当于 50IU/mL）来检测，HCV RNA 低于检测限确定为有病毒学应答。

◆ 在试验 NV15942 中总共 1284 名患者接受了下列联合方案之一的 24 周或 48 周治疗。

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（800 mg/day），治疗 24 周，n = 207

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（根据体重 1000/1200 mg/day），治疗 24 周，n = 280

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（800 mg/day），治疗 48 周，n = 361

· 本品（180 μg 每周 1 次） + 利巴韦林（根据体重 1000/1200 mg/day），治疗 48 周，n = 436

试验 NV15942 中病毒学应答率见表 10。

不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒学应答率见表 11。NV 15942 的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。

病毒学应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响，因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关。

所有临床试验中（包括本品单药治疗，详见下述），本品治疗的大多数患者在治疗中血清 ALT 恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使 HCVRNA 已经检测不到的患者 ALT 尚未恢复至正常。不论 ALT 正常与否，病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。

2.2 本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者

ALT 水平正常的 HCV 感染患者的结果见表 12。

在研究 NR16071 中，ALT 水平正常的 HCV 感染患者被随机分配至本品（180 μg/week）和利巴韦林（800 mg/day）联合治疗 24 周或者 48 周治疗组，其后进入直至 72 周的无治疗随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒学应答数值与研究 NV15942 中治疗组中相应数值类似。

在研究 NR16071 中，治疗 48 周患者持续病毒学应答率（52%）显著高于治疗 24 周的患者（30%，p<0.001）。两个阳性治疗组中持续病毒学应答率均显著高于对照组（p<0.001）。对照组中没有患者获得持续病毒学应答。

感染 HCV 病毒基因 1 型的患者经 48 周治疗后的持续病毒学应答率（40%）显著高于 24 周治疗患者（13%，可能性比 4.47，95% 可信区间为 2.47-8.08，p<0.001）。感染基因 2/3 型病毒的患者持续病毒学应答率在 24 周治疗组（72%）和 48 周治疗组（78%）之间没有显著差异（可能性比 1.40，95% 可信区间 0.59-3.30，p＝0.452）。

2.3 早期病毒学应答的预测

治疗 12 周时出现早期病毒学应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒学应答的可能性更大。早期病毒学应答定义为治疗 12 周时 HCV RNA 低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降 99%。

对试验 NV15801 和 NV15942 中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗 12 周时未出现早期病毒学应答对持续病毒学应答的阴性预测值是 95%，12 周时出现早期病毒学应答的阳性预测值是 66%。治疗 12 周时有 776 例出现早期病毒学应答的患者中，最终有 514 例获得持续的病毒学应答。

2.4 本品单药治疗

本品的疗效通过三个随机双盲临床试验验证。总共 1130 名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了 48 周治疗。治疗结束 24 周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品 180 μg 治疗的患者 34%（28-39%）出现病毒复制的持续抑制，而用普通干扰素α-2a（罗荛愫 3MIU/6MIU 治疗仅有 15%（11-19%）。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后 29% 出现持续的病毒抑制，而普通干扰素α-2a 治疗仅为 6%。

比较无肝硬化患者的肝组织学改变，本品治疗的患者 58-63% 有改善（取决于试验），表现为 Knodell 组织学活动指数下降 2 分以上。而普通干扰素α-2a 治疗的患者仅为 45%。肝硬化患者本品治疗后 54% 肝组织学有改善，而普通干扰素α-2a 治疗后仅 31% 有改善。

在组织学反应方面，本品的疗效优于普通干扰素α-2a，包括无持续病毒学应答患者和肝硬化患者。

无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫（普通干扰素α-2a）类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高，慢性丙型肝炎试验中 4 名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡（4/183）：1 例在 90 μg 组（1/96），在第 456 天死于肝功能衰竭，3 例在 180 μg 组（3/87 = 3.4%）；后 3 名患者中，1 例出现了呕血、黑便和肝功能衰竭于第 397 天死亡，1 例出现转移性腺癌于第 549 天死亡，1 例于第 81 天因脑出血死亡，可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血，另 2 例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。

由于人干扰素具有种属特异性，仅对本品进行了有限的毒性实验。本品的毒性研究是在干扰素α-2a 的基础上进行的。

1. 生殖毒性

动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予 PEG 干扰素α-2a 后出现月经周期延长，并伴随 17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25 × 10⁶国际单位/公斤/天，连续 5 个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a 后，流产率显著升高，未见畸胎，有统计学意义。

虽然后代中未发现有致畸性，但对人类致畸的可能性不能排除。

2. 本品加利巴韦林

与利巴韦林联合用于猴子，本品未引起两药单独使用以外的不良反应。主要治疗相关的变化是可逆的轻度至中度贫血，其严重程度高于每个药物单独使用。与利巴韦林联合治疗时要参阅利巴韦林说明书中的【药理毒理】资料。