诺威（盐酸帕洛诺司琼注射液）

据国外临床研究报道 1374 名成年患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或高度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。发生率 ≥ 2% 的临床不良反应列表如下：

表 1 预防化疗诱发恶心和呕吐研究中各治疗组发生率 ≥ 2% 的不良反应

在其它临床研究中，单剂量用帕洛诺司琼 0.75 mg 时（推荐剂量的三倍），两名患者产生严重的便秘，一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼；另一例为一名健康志愿者在药代动力学研究中，静脉注射 0.75 mg 帕洛诺司琼。

临床研究过程中，化疗的成年患者给予帕洛诺司琼治疗时出现一些发生率较低的不良反应，被认为是与治疗相关的或因果关系不明的，这些不良反应包括：

发生率 1%：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率 ＜ 1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT 间期延长。多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

发生率 ＜ 1%：过敏性皮炎、皮疹。

发生率 ＜ 1%：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

发生率 1%：腹泻；发生率 ＜ 1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。

发生率 1%：体弱；发生率 ＜ 1%：疲劳、发热、潮热和流感样症状。

发生率 ＜ 1%：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于高催吐化疗的患者。

发生率 1%：高钾血症；发生率 ＜ 1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲减退和厌食。

发生率 ＜ 1%：关节痛。

发生率 1%：头晕；发生率 ＜ 1%：困倦，失眠，情绪亢进，感觉异常。

发生率 1%：焦虑；发生率 ＜ 1%：欣快感。

发生率 ＜ 1%：尿潴留。

以下来自国外临床研究文献

健康志愿者和癌症患者分别静脉给予帕洛诺司琼后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。无论是健康志愿者还是癌症患者，平均最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0→∞），在 0.3-90 μg/kg 的剂量范围内均呈剂量相关性。六名癌症患者单剂量静脉给予帕洛诺司琼 3 μg/kg（或 0.21 mg/70 kg），其最大血药浓度为 5.6±5.5 ng/ml,平均 AUC 为 35.8±20.9 ng·hr/ml。

11 例癌症患者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，隔天一次，连续 3 次，1 d~5 d 血药浓度平均增加 42±34％。12 例健康志愿者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，每天一次，连续 3 天，1 d~3 d 血药浓度平均增加 110±45％。

帕洛诺司琼的表观分布容积为 8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约为 62%。

帕洛诺司琼通过多种途径代谢，约 50% 的主药代谢为 N-去氧帕洛诺司琼和 6－S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物各自拮抗 5-HT3 受体的活性不到帕洛诺司琼的 1%。体外代谢研究表明，以 CYP2D6 为主要代谢酶，其次 CYP3A 和 CYP1A2 也参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6 的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差别。

单剂量静脉给予 10 μg/kg^14C标记的帕洛诺司琼，144hr 后，出现在尿液中的放射标记物约占给药剂量的 80%，其中，帕洛诺司琼约给药剂量的 40% 为。健康志愿者中全身清除率为 160±35 ml/h/kg，肾清除率为 66.5±18.2 ml/h/kg，平均终末消除半衰期为 40hr。

群体药代动力学分析及临床安全性和有效性资料显示， ≥ 65 岁的老年患者与年轻患者（18-64 岁）之间无差异。因此，老年患者无需调整剂量。

24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。

轻至中度的肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约 28%。因此，不同程度的肾损伤患者均无需调整剂量。

CD-1 小鼠的 104 周的致癌性研究中，动物经口给予 10、30 和 60 mg/kg/d 的帕洛诺司琼治疗，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。最高试验剂量产生的帕洛诺司琼的系统暴露量（血浆 AUC）为人推荐静脉给予 0.25 mg 帕洛诺司琼后暴露量（AUC = 29.8 ng·h/ml）的 150-289 倍。在 SD 大鼠 104 周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d 的帕洛诺司琼，最高给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆 AUC）为人推荐给药剂量暴露量的 137-308 倍。使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升，而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的发病率上升。

细菌 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序 DNA 合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变毒性。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。