尚瑞优（伊班膦酸钠注射液）

1 mL:1 mg(伊班膦酸)

以下不良反应主要来自国外临床试验。

不良反应频率分级按从高到低的顺序，标准如下：非常常见( ≥ 10%)，常见( ≥ 1% 和 ＜ 10%)，不常见( ≥ 0.1% 和 ＜ 1%)，罕见( ≥ 0.01% 和 ＜ 0.1%)和非常罕见( ≤ 0.01%)。

恶性肿瘤引起的高钙血症的治疗

在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合征包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表 1 列举了在试验中记录的不良反应(事件记录时无论因果关系判定结果如何)。

表 1：伊班膦酸钠治疗肿瘤引起高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数(百分比)

系统器官分类/不良反应常见：低钙血症肌肉骨骼和结缔组织疾病：常见：骨痛不常见：肌肉痛全身疾病和给药部位反应：非常常见：发热不常见：

频率数(%) (n = 352)
代谢和营养障碍	10(2.8)
6(1.7)
1(0.3)
39(11.1)
流感样疾病	2(0.6)
寒战	1(0.3)

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注：本表格汇总了伊班膦酸 2 mg 和 4 mg 剂量的数据。事件记录时无论因果关系判定结果如何。

肾脏排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施。血清钙可能下降到低钙血症水平。

已报告的频率较低的其它反应如下：

免疫系统疾病：

非常罕见：超敏反应

皮肤和皮下组织疾病：

非常罕见：血管神经性水肿

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：

非常罕见：支气管痉挛

对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。

乳腺癌骨转移骨相关事件的预防

伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量(6 mg)进行了与安慰剂的对照临床试验，表 2 中列出了与药物无关、可能有关、很可能有关的常见不良反应，接受伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者。

表 2：6 mg 伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨相关事件临床试验中发生率高于安慰剂的常见不良反应

不良反应

安慰剂 (n = 157)No.(%)	伊班膦酸钠 6 mg (n = 152)No.(%)
感染和侵染	感染	1(0.6)	2(1.3)
内分泌异常	甲状旁腺功能障碍	1(0.6)	2(1.3)
神经系统异常	头痛 头晕 味觉障碍(味觉反常)	4(2.5) 2(1.3) 0(0.0)	9(5.9) 4(2.6) 2(1.3)
眼部异常	白内障	1(0.6)	2(1.3)
心脏疾病	束支传导阻滞	1(0.6)	2(1.3)
呼吸系统，胸腔和纵隔疾病	咽炎	0(0.0)	3(2.0)
胃肠系统疾病	腹泻 消化不良 呕吐 胃肠道疼痛 齿科疾病	1(0.6) 5(3.2) 2(1.3) 2(1.3) 0(0.0)	8(5.3) 6(3.9) 5(3.3) 4(2.6) 3(2.0)
皮肤和皮下组织异常	皮肤病 瘀斑	0(0.0) 0(0.0)	2(1.3) 2(1.3)
骨骼肌肉和结缔组织异常	肌痛 关节痛 关节功能障碍 骨关节炎	6(3.8) 1(0.6) 0(0.0) 0(0.0)	8(5.3) 2(1.3) 2(1.3) 2(1.3)
全身性反应	衰弱 流感样症状 外周水肿 口渴	8(5.1) 2(1.3) 2(1.3) 0(0.0)	10(6.6) 8(5.3) 3(2.0) 2(1.3)
检查	γ-转肽酶升高 肌酐升高	1(0.6) 1(0.6)	4(2.6) 3(2.0)

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其它较低频率的不良反应如下：

不常见：

感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染

良性肿瘤和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)：良性的皮肤赘生物

血液和淋巴系统：贫血、恶液质

新陈代谢和营养异常：低磷血症

精神紊乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定

神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常

耳和内耳异常：耳聋

心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸

血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：肺水肿、喘鸣

胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎

肝胆疾病：胆石症

皮肤和皮下组织异常：皮疹、脱发

肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿

生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛

全身和给药部位异常：低体温

检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低

损伤,中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

每日一次口服片剂

用每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠临床治疗研究持续了 3 年，在超过 3900 例的绝经后的骨质疏松症的妇女中进行，每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠的安全性资料与安慰剂类似，多数的不良事件是轻到中度，不会导致停药。严重不良事件的发生率在安慰剂组为 20%，2.5 mg 每日口服伊班膦酸钠组为 23%，患者因不良事件而退出治疗的发生率，在 2.5 mg 每日口服伊班膦酸钠组和安慰剂组中均约为 17%。总之，按照人体系统，不存在每日口服伊班膦酸钠和安慰剂差异，消化系统不良事件是停止治疗的主要原因。

表 3 列出了治疗和预防研究中报告频率超过 2% 的不良事件，接受每日口服伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者，不良事件与药物的因果关系不确定。

表 3：每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠片剂治疗和预防骨质疏松症研究中出现频率超过 2% 的不良事件

人体系统

安慰剂 % (n = 1134)	每日 2.5 mg 伊班膦酸钠 % (n = 1140)
全身性反应	背痛 肢体疼痛 感染 衰弱 过敏反应	12.2 6.4 3.4 2.3 1.9	13.5 7.8 4.3 3.5 2.5
消化系统	消化不良 腹泻 牙齿异常 呕吐 胃炎	9.8 5.0 2.3 2.1 1.9	11.9 6.8 3.5 2.7 2.2
代谢和营养异常	高胆固醇血症	4.2	4.8
骨骼肌肉系统	肌痛 关节功能障碍 关节炎	5.1 3.3 2.7	5.7 3.6 3.2
神经系统	头痛 头晕 眩晕 神经根损伤	5.8 2.6 2.5 1.9	6.5 3.7 3.0 2.2
呼吸系统	上呼吸道感染 支气管炎 肺炎 咽炎	33.2 6.8 4.3 1.5	33.7 10.0 5.9 2.5
泌尿生殖系统	泌尿道感染	4.2	5.5

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每 3 个月一次的静脉注射的 DIVA 研究

在为期 1 年的，双盲，多中心的研究中，对绝经后妇女使用伊班膦酸钠注射液，每 3 个月一次的静脉给药 3 mg 和每日口服 2.5 mg 片剂进行比较，两种给药方式的安全性和耐受性资料类似，严重不良事件的发生率在每日口服伊班膦酸钠 2.5 mg 组为 8.0%，3 个月一次静脉注射伊班膦酸钠组为 7.5%。患者因为不良事件停止治疗的，每日口服 2.5 mg 伊班膦酸钠组为 6.7%，每 3 个月 3 mg 的静脉注射组为 8.5%。具体见表 3.(不良事件与药物的因果关系不确定)。

表 4：每 3 个月一次静脉注射伊班膦酸钠 3 mg 或每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠发生率至少 2% 的不良事件

人体系统/不良反应

伊班膦酸钠 2.5 mg 每日口服 %(n = 465)	伊班膦酸钠每 3 个月静脉注射 %(n = 469)
感染和侵染	流感 鼻咽炎 膀胱炎 胃肠炎 泌尿道感染 支气管炎 上呼吸道感染	8.0 6.0 3.4 3.4 3.2 2.8 2.8	4.7 3.4 1.9 1.5 2.6 2.1 1.1
胃肠道系统	腹痛* 消化不良 恶心 便秘 腹泻 胃炎	5.6 4.3 4.3 4.1 2.4 2.2	5.1 3.6 2.1 3.4 2.8 1.9
骨骼肌肉和结缔组织系统异常	关节痛 背痛 局限性关节炎 肢体疼痛 肌痛	8.6 7.5 2.4 2.2 0.9	9.6 7.0 1.5 2.8 2.8
神经系统紊乱	头晕 头痛	2.8 2.6	1.9 3.6
循环系统障碍	高血压	7.1	5.3
精神紊乱	失眠 抑郁	2.6 2.2	1.1 1.3
全身和给药部位异常	流感样症状＊ 疲劳	1.1 1.1	4.9 2.8
皮肤和皮下组织异常	红疹＃	2.8	2.3
代谢和营养系统异常	高胆固醇血症	4.3	1.5

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^*：包括腹痛和上腹部疼痛。

^＊：包括流感样症状和急性期反应。

^＃：包括红疹、疹痒、疹斑、皮炎、过敏性皮炎、皮疹、红斑、丘疹、全身性出疹、药物皮炎、疹状红斑。

类急性期反应事件

静脉使用双膦酸盐类急性期反应症状(APR)已有报道，患者类急性期反应症状的发生率在静脉治疗组较高，4% 发生在每日口服 2.5 mg 伊班膦酸钠组，10% 发生在每 3 个月 3 mg 的静脉注射伊班膦酸钠组，这些类急性期反应症状发生在静脉给药 3 天内，持续 7 天或更短时间，是按照 33 种可能的类急性期反应症状中任一症状的报告来统计的，大多数情况下，无需特殊处理，症状会在 24-48 小时消退。

注射部位的反应

注射部位的局部反应，如经常可以观察到发红或肿胀，但患者接受每 3 个月一次的伊班膦酸钠的发生率(＜2%%；8/469)较患者接受安慰剂注射高(＜1%；1/465)。在大多数情况下，反应是轻到中度。

眼部不良事件

双膦酸盐可能与眼部的炎症，如葡萄膜炎和巩膜炎有关，在某些情况下，这些不良事件不能解决，只能停止双膦酸盐的治疗。

实验室检查

口服的伊班膦酸钠未出现相对于基础值或更换任何一家实验室有临床意义的改变。与使用双膦酸盐治疗所预期的那样，与安慰剂比较，每日口服 2.5 mg 的伊班膦酸钠可降低碱性磷酸酸酶的水平。

肝或肾脏功能不全、低钙血症和低磷血症等异常情况，伊班膦酸钠与安慰剂比较无差异。与口服的 2.5 mg 片剂相比较，没有证据表明伊班膦酸钠每 3 个月一次静脉注射可出现有临床意义的肝或肾脏功能不全的实验室异常改变。

对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。

未纠正的低血钙者禁用。

儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

严重肾功能不全者禁用。

药理作用

作用机制：伊班膦酸钠是作用很强的双膦酸盐，属于含氮的双膦酸盐。含氮伊班膦酸钠选择性作用于骨组织并特异性抑制破骨细胞的活性，但并不直接影响骨的形成。伊班膦酸钠也不影响破骨细胞的增殖。通过将妇女绝经后升高的骨组织更新降低至绝经前水平，伊班膦酸钠可导致骨组织量的累积性净增长并降低骨折的发生率。

药效作用：伊班膦酸钠的药效学作用是抑制骨吸收。在体内，伊班膦酸钠对通过终止性腺功能、类视黄醇、肿瘤或肿瘤提取物等试验诱导的骨组织破坏具有抑制作用。在年轻(快速生长)的大鼠中，与没有给药的对照组相比，伊班膦酸钠通过抑制骨吸收导致正常骨组织重量的增加。

动物模型证实伊班膦酸钠是破骨作用强效的抑制剂。在生长期的大鼠中，应用 5000 倍以上的治疗骨质疏松症所需剂量，未发现矿化受损的迹象。

在大鼠、犬和猴中，即便是在毒性剂量下，每日给药和间歇式(延长不给药时间)长期用药能诱发新骨的形成，新形成的骨的质量和机械强度正常或有所增强。临床试验显示，每日给药和间歇 9～10 周给药的间歇式用药，伊班膦酸钠具有抗骨折的疗效。

动物模型中，伊班膦酸钠产生剂量依赖性的抑制骨吸收的生化变化，包括骨胶原降解尿生化标记物的抑制(例如脱氧吡啶诺林，Ⅰ型胶原蛋白的交联 N-端肽(NTX))。

每日给药和间歇式(每季度不给药的间歇期为 9～10 周)口服给药以及静脉注射伊班膦酸钠，绝经后妇女会产生剂量依赖性的抑制骨吸收的生化变化。

静脉注射伊班膦酸钠时，在治疗开始的 3～7 天内，Ⅰ型胶原蛋白α链的交联 C-端肽(CTX)的血清水平降低并且在 3 个月内降钙素水平降低。

治疗停止后可能出现反复，恢复到治疗前的病理性骨吸收率，骨吸收率的升高造成绝经后骨质疏松症。

绝经后妇女每天口服 2.5 mg 伊班膦酸钠或者间歇式静脉给药达到每 3 个月 1 mg，治疗 2 年和 3 年后骨组织活检的组织学分析表明，骨组织正常且没有矿化异常迹象。伊班膦酸钠 3 mg 注射治疗两年后，骨更新降低，骨质量正常，未发现矿化异常征象。

毒性研究：

遗传毒性：伊班膦酸钠在以下试验中未见潜在的致突变作用：体外伤寒沙门氏菌和大肠杆菌致突变试验(Ames 试验)、中国仓鼠 V79 细胞诱变试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验。小鼠体内染色体损伤微核试验中也未发现伊班膦酸钠的致畸毒性。

生殖毒性：雌性大鼠妊娠前 14 天即静脉给予伊班膦酸钠 1.2 mg/kg/天(根据累积 AUC，暴露剂量为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 117 倍)，观察到生育能力、黄体情况和着床部位均有下降，着床前丢失增加。雄性大鼠交配前 28 天静脉给予伊班膦酸钠 ≥ 0.3 mg/kg/天(根据累积 AUC，暴露剂量 ≥ 人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 40 倍)，观察到精子产生减少和精子形态改变。

致癌性：在 104 周致癌性试验中，伊班膦酸钠口服给予 Wistar 大鼠 3、7 或 15 mg/kg/天(根据累积 AUC，雄性和雌性的暴露剂量分别为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 3 倍和 1 倍)。均未发现明显的药物相关肿瘤。在 78 周致癌性试验中，口服给予 NMRI 小鼠 5、20 或 40 mg/kg/天(根据累积 AUC，雄性和雌性的暴露剂量分别为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 96 倍和 14 倍)，未见药物相关肿瘤。在 90 周致癌性试验中，口服给予 NMRI 小鼠 5、20 或 80 mg/kg/天。在雌性小鼠发现肾上腺包膜下腺瘤/肿瘤发生率与剂量相关，在 80 mg/kg/天剂量组明显增高(根据累积 AUC，为人类每 3 个月 3 mg 推荐剂量的 32 到 51 倍)。试验结果与人类的相关性尚不明确。

分布

静脉注射 2-6 mg 后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班膦酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表观分布容积至少是 90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的 40-50%。体外研究显示，伊班膦酸钠与人血清蛋白结合率约为 86-87%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。

代谢

没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。

消除

未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄(占静脉给药的 50-60%)。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射 3 h 内或口服 8 h 内降至峰值的 10%，由骨骼再次入血消除速度变慢。观察到的半衰期范围较宽，与使用剂量和研究方法的敏感性有关，终末半衰期通常在 10-60 小时。肿瘤骨转移患者，每 4 周一次，持续治疗 48 周，并未观察到全身性药物的蓄积情况。

静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值：84-160 ml/min。肾脏清除率(健康的绝经后女性中为 60 ml/min)约占总清除率的 50-60%，并与肌酐清除率相关。总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。

特殊情况下的药代动力学

性别：伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。

种族：在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。

肾脏功能损害者

有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率(CLcr)呈线性相关。

单次静脉滴注伊班膦酸钠 0.5 mg，肌酐清除率在 40-70 ml/min 的患者的暴露剂量比 ＞ 90 ml/min 的患者增加 55%，＜30 ml/min 的患者的暴露剂量比健康受试者增加 2 倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠 6 mg(15 分钟)后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均 AUC_{0-24 h}分别增加 14% 和 86%。平均 C_max在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了 12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。(参见【用法用量】肾脏功能不全者用药)

肝功能损害者：由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。

老年：在多变量分析中，年龄不是研究药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素(参见肾脏功能损害者部分)。

儿童和青少年：没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

四川美大康佳乐药业有限公司

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