止若（盐酸帕洛诺司琼注射液）

由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。

化疗引起的恶心呕吐

成人

在预防中度或高度致吐化疗引起的恶心与呕吐的临床试验中，1374 例成年患者接受帕洛诺司琼治疗。帕洛诺司琼与昂丹司琼或多拉司琼的不良反应在频率和严重程度方面是相似的。表 1 列举了这些试验中 ≥ 2% 的患者报告的所有不良反应。

在其他研究中，2 例受试者单次接受约 0.75 mg 帕洛诺司琼后出现重度便秘，该剂量为推荐剂量的 3 倍。1 例患者在一项术后恶心与呕吐研究中口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼，1 例健康受试者在一项药代动力学研究中静脉接受 0.75 mg 帕洛诺司琼。

在临床试验中，接受癌症化疗的成年患者使用帕洛诺司琼后，报告以下发生率较低的不良反应，研究者认为这些反应与治疗有关或因果关系不明：

• 心血管系统：发生率 1%：非持续性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率 ＜ 1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩和 QT 间期延长。很多病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

• 皮肤：发生率 ＜ 1%：过敏性皮炎、皮疹。

• 听力和视力：发生率 ＜ 1%：晕动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

• 胃肠系统：发生率 1%：腹泻；发生率 ＜ 1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。

• 全身：发生率 1%：无力；发生率 ＜ 1%：疲乏、发热、潮热和流感样症状。

• 肝脏：发生率 ＜ 1%：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于接受高度致吐化疗的患者中。

• 代谢：发生率 1%：高钾血症；发生率 ＜ 1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲下降和厌食。

• 骨骼肌肉系统：发生率 ＜ 1%：关节痛。

• 神经系统：发生率 1%：头晕；发生率 ＜ 1%：嗜睡、失眠、睡眠过度、感觉异常。

• 精神系统：发生率 1%：焦虑；发生率 ＜ 1%：欣快感。

• 泌尿系统：发生率 ＜ 1%：尿潴留。

• 血管系统：发生率 ＜ 1%：静脉变色、静脉扩张。

儿童

在一项儿童临床试验中，163 例癌症患者从首个致吐化疗周期开始前 30 分钟开始单次静脉输注帕洛诺司琼 20 μg/kg（最大剂量 1.5 mg），用于预防化疗引起的恶心与呕吐。患者平均年龄为 8.4 岁（范围：2 个月至 16.9 岁），男性占 46%；白人占 93%。

报告了以下帕洛诺司琼的不良反应：

• 神经系统：发生率 ＜ 1%：头痛、头晕、运动障碍。

• 全身：发生率 ＜ 1%：输液部位疼痛。

• 皮肤：发生率 ＜ 1%：过敏性皮炎、皮肤疾病。

该试验在接受帕洛诺司琼长达 4 个化疗周期的儿童患者中评价了不良反应。

手术后恶心呕吐

表 2 列举了在国外开展的一项临床 2 期和二项临床 3 期的随机安慰剂对照的临床试验结果，受试者诱导麻醉前立即静脉注射 0.075 mg 帕洛诺司琼后发生率 ≥ 2% 的不良反应。帕洛诺司琼和安慰剂组间不良反应发生率没有统计学差别。其中一些不良反应是由于手术前或手术期间给予其它医学处理而产生的。

在这些临床试验中，还发生下列发生率较低的不良反应。由于患者在接受帕洛诺司琼治疗的同时，还在手术前后或手术中接受包括麻醉药在内的其他医学处理，因此，研究者认为这些不良反应与帕洛诺司琼的相关性尚不明确。

心血管系统：发生率 1%：QT 间期延长、窦性心动过缓、心动过速；发生率 ＜ 1%：血压降低、低血压、高血压、窦性心律失常、室上性期外收缩、全身性水肿、T 波降低、血小板计数降低，以上不良反应发生率与安慰剂组无显著差异。

• 皮肤：发生率 1%：瘙痒。

• 胃肠道系统：发生率 1%：胃肠胀气；发生率 ＜ 1%：口干、上腹痛、唾液分泌过多、消化不良、腹泻、胃肠动力减退、厌食。

• 全身：发生率 ＜ 1%：寒战。

• 肝脏：发生率 1%：AST 和/或 ALT 升高；发生率 ＜ 1%：肝酶升高。

• 代谢：发生率 ＜ 1%：低钾血症、厌食。

• 神经系统：发生率 ＜ 1%：头晕。

• 呼吸系统：发生率 ＜ 1%：肺通气不足、喉头痉挛。

• 泌尿系统：发生率 1%：尿潴留。

上市后经验

帕洛诺司琼批准后使用期间确认了以下不良反应。由于这些不良反应来自数量未知人群的自发报告，因此通常无法准确估算其发生率或确定其与药物暴露的因果关系。

在使用帕洛诺司琼 0.25 mg 预防化疗引起的恶心与呕吐的上市后经验中，曾报告了十分罕见（＜1/10000）的超敏反应病例，包括过敏反应和过敏性休克及注射部位反应（灼热、硬结、不适和疼痛）。

禁用于已知对帕洛诺司琼或本品中任何组分过敏的患者，详见【成份】。

帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT₃受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT₃受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和外周迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT₃受体，产生呕吐反射。

术后恶心和呕吐可能是由中枢神经系统和胃肠道系统级联释放 5-HT 促发的，大多数病人经历过手术后的恶心呕吐，外科手术和麻醉相关因素也会影响术后恶心和呕吐，已经证实 5-HT₃受体可以选择性参与呕吐反应。

健康受试者与癌症患者静脉接受帕洛诺司琼给药后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。健康受试者与癌症患者中，在 0.3-90 μg/kg 剂量范围内，平均最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0-∞）与剂量大致成比例。6 例癌症患者单次静脉接受 3 μg/kg（或 0.21 mg/70 kg）帕洛诺司琼后，估计平均（±SD）最大血药浓度为 5630±5480 ng/L，平均 AUC 为 35.8±20.9 h·μg/L。

11 例癌症患者静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，隔日一次，共 3 次，第 1 天至第 5 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均增加 42±34%。12 例健康受试者每日一次静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，给药 3 天，第 1 天至第 3 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均（±SD）增加 110±45%。

手术患者（接受经腹或经阴道子宫切除术）静脉注射帕洛诺司琼后，药代动力学特点与肿瘤患者相似。

分布

帕洛诺司琼的分布容积约为 8.3±2.5L/kg，与血浆蛋白的结合率约为 62%。

代谢

帕洛诺司琼经多种途径消除，其中约 50% 代谢形成两种主要代谢产物：N-氧化物-帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼。每种代谢物的活性不足帕洛诺司琼所发挥的 5-HT₃受体拮抗活性的 1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶为 CYP2D6，其次为 CYP3A4 和 CYP1A2。然而，CYP2D6 底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。

消除

单次静脉给予 10 μg/kg[14C]-帕洛诺司琼后，约 80% 的剂量可在 144 小时内从尿液中回收，其中，帕洛诺司琼约占给药剂量的 40%。在健康受试者中，帕洛诺司琼的总体清除率为 0.160±0.035L/h/kg，肾清除率为 0.067±0.018L/h/kg。平均终末消除半衰期约为 40 小时。

特殊人群中的药代动力学

儿童患者

帕洛诺司琼单次静脉给药的药代动力学数据来自一个接受 10 μg/kg 或 20 μg/kg 剂量给药的儿童癌症患者亚组。当剂量从 10 μg/kg 增至 20 μg/kg 时，观察到平均 AUC 呈剂量比例增加。单次静脉输注 20 μg/kg 剂量时，15 分钟输液结束时报告的最大血药浓度（CT）在所有年龄组间的变异很大，在 ＜ 6 岁患者中的最大浓度低于年纪较大的患者。受试者接受 20 μg/kg 剂量的帕洛诺司琼后，全年龄组的中位半衰期为 29.5 小时，在各年龄组的范围约 20-30 小时。

12-17 岁患者的总体清除率（L/h/kg）类似于健康成人。如以 L/kg 计，分布容积没有明显差异。

老年患者

群体药代动力学分析显示，在 ≥ 65 岁癌症患者和较年轻患者（18-64 岁）之间，帕洛诺司琼的药代动力学没有差异。老年患者无需调整剂量。

不同种族

对 24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需要调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。

肾损伤患者

轻度至中度肾损伤对帕洛诺司琼的药代动力学没有显著影响。重度肾损伤受试者的系统暴露量比健康受试者增加约 28%。任何程度的肾损伤患者均无需调整剂量。

肝损伤患者

与健康受试者相比，肝损伤不会显著影响帕洛诺司琼的总体清除率。任何程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

遗传毒性

帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠微核试验结果均为阴性。帕洛诺司琼中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性

大鼠经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖行为均未见影响。妊娠大鼠、妊娠兔器官形成期经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，分别约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍、3789 倍）时，对大鼠、兔的胚胎-胎仔发育均未见影响。

致癌性

CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼 10、30 和 60 mg/kg/d，结果显示帕洛诺司琼无致癌性，最高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐静脉给药剂量（0.25 mg）时暴露量（AUC）的 150-289 倍。

SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d，最高给药剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐给药剂量下暴露量的 137-308 倍。结果可见雄性大鼠良性肾上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性混合嗜铬细胞瘤发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及混合型腺瘤与肿瘤、垂体瘤发生率升高；雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和肿瘤，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合型腺瘤与肿瘤发生率升高。