磷酸芦可替尼乳膏

15 mg/g

安全性特征总结

最常见的不良反应是外用药部位痤疮（5.8%）。

不良反应列表

不良反应按发生频率排序，最常见的排在第一位，使用以下惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 到 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估计）。

报告疑似不良反应

药品批准后报告疑似不良反应非常重要。持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

药效学特性

药物治疗组：其他皮肤科制剂、皮炎药物，不包括皮质类固醇，ATC 代码：D11AH09

作用机制

芦可替尼是一种对 JAK1 和 JAK2 亚型具有选择性的 Janus 激酶（JAK）抑制剂。细胞内 JAK 信号转导涉及 STAT（信号转导子和转录激活子）向细胞因子受体的募集，以及随后基因表达的调节。产生细胞毒性 T 淋巴细胞的自身免疫性 IFNγ被认为是人白癜风黑素细胞破坏的直接原因。通过 IFNγ依赖性趋化因子（如 CXCL10）介导细胞毒性淋巴细胞聚集到皮损皮肤。IFNγ的下游信号是 JAK1/2 依赖性，芦可替尼治疗可降低白癜风患者的 CXCL10 水平。

临床疗效和安全性

两项相同设计的双盲、随机、安慰剂对照研究（TRuE-V1 和 TRuE-V2）共纳入了 674 名患有白癜风的受试者，其面部和全身白癜风（面部和非面部）不超过 10%BSA，开始时疾病 %BSA 范围为 3.2% 至 10.1%，年龄 ≥ 12 岁（10.7% 的患者为 12-17 岁，6.7% 为 65 岁或以上））。女性患者占 53.1%，81.9% 为白人，4.7% 为黑人，4.2% 为亚裔。大多数患者的 Fitzpatrick 皮肤类型为 III、IV、V 或 VI（67.5%）。

在这两项研究中，患者以 2：1 的比例随机分配接受磷酸芦可替尼乳膏或安慰剂治疗，每天两次，持续 24 周，受影响的 BSA 不超过 10%，随后所有患者接受额外的 28 周磷酸芦可替尼乳膏 BID 治疗。主要疗效终点是第 24 周时面部白癜风面积评分指数达到 75% 复色（F-VASI75）的患者比例。关键次要终点包括 F-VASI 中达到 90% 复色（F-VASI90）的患者比例，全身白癜风面积评分指数改善 50%（T-VASI50），白癜风可视化程度量表（VNS）评分为 4 或 5（白癫风“不太明显”或“不再明显”）。

在两项研究中均观察到治疗后白癜风病灶复色，磷酸芦可替尼乳膏优于安慰剂乳膏，第 24 周时 F-VASI75/90、T-VASI50 和 VNS 评分为 4 或 5 的应答率具有统计学显著性差异（表 2）。

早在第 12 周，与安慰剂的治疗效应在数值上就出现了差异。通过 VASI 和 VNS 评分，观察到从基线开始每天两次连续使用磷酸芦可替尼乳膏的患者至第 52 周持续复色。在研究 TRuE-V1 和 TRuE-V2 的汇总数据中，第 52 周治疗期间达到 F-VASI75 的患者比例见图 1。

第 52 周时，从安慰剂转换为芦可替尼的患者出现了相似的治疗应答（图 1）。

在第 52 周，观察到的 ITT 汇总人群的 F-VASI90、T-VASI50 和 VNS 反应率分别为 30.3%、51.1% 和 36.3%。

儿科人群

关键研究中共纳入 72 名青少年（12-18 岁；n = 55 磷酸芦可替尼乳膏，n = 17 安慰剂乳膏）。与 18-65 岁成人相比，24 周时接受芦可替尼治疗的青少年在主要和关键次要终点中显示出相同的应答率。欧洲药品管理局已推迟提交磷酸芦可替尼乳膏在一个或多个儿科人群亚组中用于治疗白癜风的研究结果的义务（有关儿科用药的信息，请参见【用法用量】）。

吸收

在 429 名年龄 ≥ 12 岁的白癜风受试者（12.6% 的受试者为 12-17 岁）中研究了磷酸芦可替尼乳膏的药代动力学，BSA 受累率的平均值±STD 为 7.31±2.02%（范围 3.2% 至 10.0%）。受试者将约 1.58 mg/cm²磷酸芦可替尼乳膏（每次给药剂量范围约为 0.18 g 至 8.4 g 磷酸芦可替尼乳膏）施用于相同皮肤区域，每日两次，持续 24 周。

在健康受试者中，稳态血浆谷浓度平均值±STD 为 56.9±62.6nM，预计 AUC_{0-12 h}为 683±751 h*nM，约为在健康受试者中每日两次 15 mg 口服给药后稳态时观察到的平均 AUC_{0-12 h}（2716 h*nM）的 25%。在两项 3 期研究的汇总数据中，白癜风受试者中磷酸芦可替尼乳膏局部生物利用度的平均值（几何平均值）为 9.72%（5.78%）。

分布

基于体外研究，芦可替尼与人血浆蛋白结合率为 97%，主要与白蛋白结合。

生物转化

芦可替尼通过 CYP3A4 代谢，小部分通过 CYP2C9 代谢。

消除

口服芦可替尼的平均消除半衰期约为 3 小时。在 9 例疾病受累 %BSA ≥ 25% 的成人和青少年特应性皮炎患者中，估计了局部应用磷酸芦可替尼乳膏后芦可替尼的平均表观终末半衰期，约为 116 小时，反映了药物吸收率（而不是药物消除率）较慢。

特殊人群

肾损害

对于终末期肾脏疾病（ESRD），根据芦可替尼 + 代谢产物的药理学活性调整的估计 AUC 增加约两倍。作为预防措施，由于缺乏安全性数据，不应将磷酸芦可替尼乳膏用于 ESRD 患者。

肝损害

虽然肝功能损害患者口服芦可替尼后 AUC 增加，但肝功能损害严重程度与 AUC 增加之间没有明确的关系。不需要对肝损害患者提供给药建议。

临床前安全性数据

在芦可替尼口服给药后的安全性药理学、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性以及致癌性研究中评价了芦可替尼。在小型猪和小鼠中进行了皮肤给药后的其他研究。重复经口给药研究中与芦可替尼药理学作用相关的靶器官包括骨髓、外周血和淋巴组织。在犬中观察到通常与免疫抑制相关的感染。慢性毒性研究中雄性和雌性大鼠非不良水平下的边界值（基于未结合 AUC）相当于在白癜风受试者中使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏 BID 后观察到的全身暴露量的约 6 倍和 200 倍，在犬实验中约为其的 10 倍。在犬遥测研究中观察到血压不良下降和心率增加，在大鼠呼吸研究中观察到分钟通气量不良反应下降。在犬和大鼠研究中，非不良水平的边界（基于未结合 C_max）相当于在白癜风受试者中使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏 BID 后观察到的全身暴露量的约 300 倍和 100 倍。在大鼠中评价芦可替尼的神经药理学作用时未观察到不良作用。

一项为期 3 个月的皮肤重复给药研究显示，小鼠的淋巴细胞计数降低。相对于在白癜风受试者中使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏 BID 后观察到的全身暴露量，雄性和雌性小鼠中无不良水平的边界值（基于未结合 AUC）约为其的 10 倍和 24 倍。在一项为期 9 个月的皮肤毒性研究中，小型猪的外周淋巴细胞计数也出现了非不良反应的下降。小型猪中非不良反应水平的边界值（基于未结合 AUC）约为在白癜风受试者中使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏 BID 后观察到的全身暴露量的 3 倍。在小型猪 3 个月皮肤毒性研究中未观察到这种影响。在哥廷根小型猪中，每日两次局部使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏长达 9 个月后，未观察到全身毒性证据。

在幼龄大鼠研究中，芦可替尼经口给药对生长和骨骼指标产生影响。当在出生后第 7 天开始给药时（与人类新生儿相当），在 ≥ 5 mg/kg/天剂量下观察到骨生长减少；当在出生后第 14 或 21 天开始给药时（相当于 1-3 岁人类婴儿），在 ≥ 15 mg/kg/天剂量下观察到骨生长减少。出生后第 7 天开始给药时，在 ≥ 30 mg/kg/天剂量下观察到大鼠骨折和骨生长提前终止。基于未结合 AUC，早在出生后第 7 天接受治疗的幼龄大鼠在 NOAEL（未观察到不良作用水平）的暴露量约为成年白癜风患者的 20 倍，而骨生长减少和骨折发生时的暴露量分别是成年白癜风患者的 22 倍和 150 倍。如果在出生后早期开始给药，雄性动物的影响通常更严重。除骨发育外，芦可替尼在幼龄大鼠中的作用与成年大鼠相似。幼龄大鼠比成年大鼠对芦可替尼毒性更敏感。

在胚胎胎仔发育研究中，在妊娠期间对大鼠和兔经口给予母体毒性相关剂量的芦可替尼导致胎仔体重下降和着床后损失增加。没有证据表明对大鼠和兔有致畸作用。大鼠发育毒性非不良水平的边界值（基于未结合 AUC）约为在白癜风受试者中使用 1.5% 磷酸芦可替尼乳膏 BID 后观察到的全身暴露量的 25 倍。在雄性或雌性大鼠中未观察到口服芦可替尼对生育力的影响。在一项产前和产后发育研究中，观察到妊娠期轻微延长、着床部位数量减少和产下幼崽数量减少。在幼崽中，观察到平均初始体重下降和短期平均体重增加量下降。在哺乳期大鼠中，芦可替尼和/或其代谢产物在乳汁中的浓度是母体血浆浓度的 13 倍。芦可替尼无致突变或致染色体断裂作用。在小鼠局部给药后或在 Sprague-Dawley 大鼠和 Tg.rasH2 小鼠经口给药后，芦可替尼未显示出致癌性。