克林澳（马来酸桂哌齐特注射液）

2 mL：80 mg

上市后不良反应监测数据显示使用本品后可见以下不良反应，由于这些反应均来自于无法确定数量的人群的报告，因此并不能完全据此估计发生率或确定与使用药物有因果关系。

1. 神经系统疾病：头痛、头晕、头部不适、感觉减退、震颤、嗜睡。

2. 胃肠系统疾病：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适、腹胀、胃胀、便秘、胃痛。

3. 心脏器官疾病：心悸、心动过速、心律不齐。

4. 血管与淋巴管类疾病：潮红、血压升高或者降低。

5. 免疫系统疾病：过敏反应，甚至过敏性休克。

6. 呼吸系统、胸及纵膈疾病：呼吸困难、呼吸急促。

7. 肝胆系统疾病：肝功能异常、肝酶升高。

8. 血液及淋巴系统疾病：白细胞减少、血小板减少、粒细胞减少，偶见粒细胞缺乏的报道。

9. 精神病类：失眠。

10. 肾脏及泌尿系统疾病：尿素氮升高、偶有血尿病例的报告。

11. 皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒、多汗、红斑。

12. 全身性疾病及给药部位各种反应：胸部不适、寒战、发热、乏力、畏寒、高热、疼痛、水肿；注射部位和输液部位的各种反应，包括注射/输液部位的疼痛、红斑、肿胀、静脉炎等。

下面依据身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率规定如下：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 到<1/10）、少见（ ≥ 1/1000 到<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 到<1/1000）或极罕见（<1/10000）。以下不良反应数据根据上市后研究和文献报道情况综合整理。

1. 神经系统

常见：头痛。

少见：头晕、大脑出血、认知障碍、头部不适、失眠、神经衰弱、瞌睡。

2. 胃肠系统疾病

少见：恶心、腹泻、腹痛、便秘、胃痛、胃胀。

3. 心脏器官疾病

少见：心悸、心律不齐、心电图 QT 间期延长、心电图 T 波异常、血肌酸磷酸激酶升高、室上性期外收缩。

4. 血管与淋巴管类疾病

少见：潮红。

5. 免疫系统疾病

少见：过敏反应。

6. 呼吸系统、胸及纵膈疾病

少见：呼吸困难。

7. 肝胆系统疾病

少见：肝功能异常、血胆红素升高、AST 升高、ALT 升高、 ALP 升高。

8. 血液及淋巴系统疾病

少见：白细胞减少、淋巴细胞百分比降低。

罕见：粒细胞缺乏、血小板减少。

9. 精神病类

少见：烦躁不安。

10. 肾脏及泌尿系统疾病

少见：肾功能损害、血肌酐升高、血尿素氮升高、尿红细胞阳性。

11. 皮肤及皮下组织类疾病

少见：皮疹、瘙痒、过敏性皮炎、湿疹。

12. 全身性疾病及给药部位各种反应

少见：胸部不适、水肿、发热、肿胀、寒战、疼痛、乏力、不适、外周水肿。

13. 代谢及营养类疾病

少见：低蛋白血症、低钾血症、高尿酸血症。

14. 感染及侵染类疾病

少见：尿路感染。

1. 脑内出血后止血不完全者（止血困难的患者）。

2. 白细胞减少者。

3. 有使用本品造成白细胞减少史的患者。

4. 对本品过敏的患者。

本品为钙离子通道阻滞剂，通过阻止 Ca^{2 +} 跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷（ cAMP）的作用，降低氧耗。本品能抑制 cAMP 磷酸二酯酶，使 cAMP 数量增加。本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

本品吸收迅速，正常人口服 200 mg 后约 30-45 分钟可达最大血药浓度 3.6-8.3 mg/mL；人静脉、肌肉注射和口服后的血浆药物半衰期分别为 30、60 和 75 分钟，尿药半衰期在 100-120 分钟之间。动物研究结果表明，本品口服后在体内分布广泛，其中以肾、肝、甲状腺、肾上腺等含量较高；另外，对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，且其浓度较血中为高，同时亦有少量药物可透过胎盘。本品主要以原型从尿中排出，正常人口服 200 或 400 mg，在 24 小时内尿药排泄率约为口服剂量的 50-70%。此外，本品在体内可转化为不同程度的去甲基代谢物。

在中国急性缺血性脑卒中患者中开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的上市后确证性临床试验，评估马来酸桂哌齐特注射液对比安慰剂治疗急性缺血性脑卒中患者的有效性和安全性。受试者为急性缺血性脑卒中发病 48 小时内的患者，治疗期所有受试者接受 2 mL：80 mg 规格马来酸桂哌齐特注射液或安慰剂 4 支（320 mg），每天一次，连续给药 14 天。主要疗效指标是第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例。1301 例受试者随机入组（试验组 650 例，对照组 651 例），纳入 FAS 集 937 例（试验组 466 例，对照组 471 例），纳入 PPS 集 809 例（试验组 397 例，对照组 412 例），纳入 SS 集 1291 例（试验组 643 例，对照组 648 例）。两组间人口学和基线疾病特征基本均衡。主要有效性结果如下：

1. 主要疗效指标：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级的受试者比例

FAS 集：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级受试者比例，试验组和对照组分别为 60.94% 和 50.11%。90 天 mRS 评分的 Logistic 回归分析（以组别、基线 NIHSS 评分、发病时间为自变量）结果显示，试验组相对于对照组 90 天出现 mRS 评分>2 分的风险降低（OR = 0.607，95%CI：0.460，0.801）（见表 1）。

PPS 集：第 90 天 mRS 评分 ≤ 2 级的受试者比例，试验组和对照组分别为 67.76% 和 55.58%。Logistic 回归分析（以组别、基线 NIHSS 评分、发病时间为自变量）结果显示，试验组相对于对照组 90 天出现 mRS 评分>2 分的风险降低（OR = 0.563；95% CI：0.414，0.765）。PPS 的结论与 FAS 一致。

FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 mRS 评分 0-1 分受试者比例在试验组分别为 21.89%，32.40%，44.21%，在对照组分别为 16.14%，29.51%，37.37%。OR 值点估计均小于 1，但第 30 天的结果无统计学意义。

2）第 14 天、30 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例

FAS 分析集中，第 14 天、30 天 mRS 评分 ≤ 2 分受试者比例，在试验组分别为 34.76% 和 49.57%，对照组分别为 29.51% 和 41.19%。OR 值点估计均小于 1，但第 14 天的结果无统计学意义。

3）第 14 天、30 天、90 天 Barthel ≥ 95 分受试者比例

FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 Barthel 指数 ≥ 95 分受试者比例，在试验组分别为 26.82%，39.48%，53.43%，对照组分别为 19.32%，34.61%，46.71%。OR 值点估计均小于 1，但第 30 天的结果无统计学意义。

4）第 14 天、30 天、90 天 Barthel ≥ 75 分受试者比例

在 FAS 分析集中，第 14 天、30 天、90 天 Barthel 指数 ≥ 75 分受试者比例，在试验组分别为 48.93%，63.30%，75.32%，对照组分别为 46.07%，60.30%，71.76%，两组 Barthel 指数 ≥ 75 分受试者比例接近。OR 值点估计均小于 1，但差异无统计学意义。

5）第 7 天、14 天、30 天、90 天 NIHSS 量表评分较基线变化

在 FAS 集中，以基线 NIHSS 评分为协变量，考虑组别和发病时间进行协方差分析，在各个时间点，试验组与对照组相比较， NIHSS 量表评分较基线变化差值的差异均无统计学意义。