索坦（苹果酸舒尼替尼胶囊）

12.5 mg；25 mg；37.5 mg；50 mg

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET）患者最常见的不良反应（ ≥ 20%）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT 间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET）研究中发生的其他不良反应如下。

下列数据来自 660 例患者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的患者有 202 例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见【临床研究】）中的患者有 375 例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的患者有 83 例。

研究 1 中评价了舒尼替尼的安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，既往接受过 GIST 治疗的患者每日按照 4/2 给药方案接受舒尼替尼 50 mg（n = 202）或安慰剂（n = 102）。

双盲研究中患者的中位治疗持续时间，截至中期分析舒尼替尼组为 2 个周期（平均为 3.0 个周期，范围为 1-9 个周期），安慰剂组为 1 个周期（平均为 1.8 个周期，范围为 1-6 个周期）。

舒尼替尼组中有 7% 的患者因发生不良反应而永久停药。接受舒尼替尼治疗的患者中，有 11% 曾减少剂量，有 29% 发生过给药中断的情况。

表 1 总结了研究 1 中出现的不良反应。

接受舒尼替尼治疗的患者其他临床相关不良反应包括粘膜炎/口腔炎以外的口腔疼痛（6%）；毛发颜色改变（7%）；脱发（5%）。

表 2 总结了研究 1 中的实验室检查异常。

中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见【临床研究】）。对 241 例随机分至舒尼替尼组的患者，包括 139 例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为 6 个周期（平均数 8.5，范围 1-44）。对 255 例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为 6 个周期（平均数 7.8，范围 1-37）。

20% 接受舒尼替尼治疗的患者因发生了不良反应而永久停药。接受舒尼替尼治疗的患者中，46% 的患者发生了给药中断，28% 的患者发生了剂量减少。

开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的 3 或 4 级不良反应为疲劳（10%）、高血压（8%）、乏力（5%）、腹泻（5%）、手足综合征（5%）、恶心（4%）、腹痛（3%）、厌食（3%）、粘膜炎（2%）、呕吐（2%）、甲状腺功能减退（2%）。

研究 3 中评价了舒尼替尼的安全性，这是一项双盲、活性对照试验，有局部晚期或转移性 RCC 的既往未经治疗患者每日按照 4/2 给药方案接受舒尼替尼 50 mg（n = 375）或干扰素-α九百万国际单位（MIU）（n = 360）。舒尼替尼组和干扰素-α组的中位治疗持续时间分别是 11.1 个月（范围：0.4-46.1 个月）和 4.1 个月（范围：0.1-45.6 个月）。

在舒尼替尼组中，有 20% 的患者因发生了不良反应而永久停药。在接受舒尼替尼治疗的患者中，有 54% 的患者发生了给药中断，有 52% 的患者发生了剂量减少。

表 3 总结了研究 3 中的不良反应。

表 4 总结了研究 3 中的实验室检查异常。

对在贝伐珠单抗和细胞因子疗效不佳的一线治疗中完成的 9 项临床研究进行分析，以评估舒尼替尼在转移性肾细胞癌患者中的长期安全性。该分析包含 5739 例患者，其中 807 例（14%）接受了至少 2 年和 365 例（6%）接受了至少 3 年的治疗。长期使用舒尼替尼似乎不会引发新的治疗相关不良反应类型。在之后的时间点，不良反应的年发生率似乎没有增加。治疗第 2 年的甲状腺功能减退发生率增加，且长达 4 年有新病例报告。

在研究 6 中评价了舒尼替尼的安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，有进行性 pNET 的患者每日一次接受舒尼替尼 37.5 mg（n = 83）或安慰剂（n = 82）。舒尼替尼组治疗中位时间为 139 天（范围 13-532 天），安慰剂组为 113 天（范围 1-614 天）。舒尼替尼组 19 例患者（23%）和安慰剂组 4 例（5%）患者持续用药>1 年。

舒尼替尼组中有 22% 的患者因发生不良反应而永久停药。接受舒尼替尼治疗的患者中，有 30% 的患者发生给药中断，有 31% 的患者发生剂量减少。

表 5 总结了研究 6 中的不良反应。

表 6 总结了研究 6 中的实验室检查异常数据。

A6181177 研究是在中国开展的一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性。患者服用苹果酸舒尼替尼，50 mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究筛选了 62 例患者，60 例患者入组接受治疗。

参照研究 A6181004 为舒尼替尼 GIST 全球注册研究，为 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤患者。该研究在美国，澳大利亚，意大利，英国，法国，新加坡，西班牙，加拿大，荷兰，比利时和瑞典进行。

苹果酸舒尼替尼在常规标准治疗中具有安全性和良好的耐受性。常见的治疗中出现的 AEs（ ≥ 10%）均为舒尼替尼既往报道过的不良事件，包括白细胞减少症、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、皮肤变色、高血压。其中多数不良事件的严重程度为 1 级或 2 级，也有一些 ≥ 3 级的不良事件。研究 A6181177 中治疗相关的严重不良事件总发生率较低。研究中发生率最高的 3 种不良事件为白细胞减少症（64.4%）、疲乏（52.5%）和手足综合征（50.8%）。

同参照研究 A6181004 中的患者比较，舒尼替尼在 A6181177 研究中国患者中总的安全性是相似的，至今无非预期的不良事件发生。两个研究安全性方面的差异为：A6181177 研究的中国患者手足综合征、疲乏和一些血液学毒性的发生率略高于西方患者；中国患者的胃肠道不良事件发生率低于西方患者。两个研究的主要安全性结果总结于下表 7。

总的来说，两个研究中接受舒尼替尼治疗的患者耐受性良好，不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。

A6181132 研究是在中国开展的一项单臂、开放、多中心、4 期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的疗效和安全性。患者服用苹果酸舒尼替尼胶囊 50 mg，每日一次，连用 4 周，停用 2 周（4/2 方案），6 周为一个治疗周期，重复治疗。研究入组了 105 例患者。

参照研究 A6181034 是一项随机、开放的 3 期临床试验，比较了舒尼替尼与干扰素-α作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。该研究在澳大利亚、巴西、加拿大、法国、德国、意大利、波兰、俄罗斯、美国、英国和西班牙的研究中心进行。

A6181132 研究中有 98.1% 的患者出现治疗后出现的不良事件。最常见的不良事件（至少 20% 患者出现）总结于表 8。最常见的治疗后出现的不良事件为手足综合征、血小板计数减少和疲乏。

同 A6181034 研究中的患者比较，舒尼替尼在 A6181132 研究中国患者中总的安全性特征同参照研究相似，至今无非预期的不良事件发生。总的来说，安全性结果同 A6181034 研究具有可比性，但也有不同；A6181132 研究中的同治疗相关的严重不良事件发生率较低，为 12.4%，A6181034 研究为 23.7%。腹泻和疲乏是在两个研究中都是较常见的 AE，发生率都较高。在 A6181132 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：手足综合征（63.8%），白细胞计数减少（52.4%）和疲乏（51.4%）。A6181034 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是：腹泻（65.6%），疲乏（62.4%）和恶心（57.6%）。

总的来说，两个研究中接受舒尼替尼治疗的患者耐受性良好，不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。

在治疗的双盲期，胃肠间质瘤（GIST）研究 1 中舒尼替尼组有 7 例（3%）患者出现静脉血栓事件，其中 5 例患者为 3 级深静脉血栓事件（DVT），2 例为 1 或 2 级。7 例患者中的 4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，13 例（3%）接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件，其中 7 例（2%）为肺栓塞（1 例为 2 级，6 例为 4 级），另外 6 例（2%）患者出现了深静脉血栓事件（3 例为 3 级）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2 例患者因肺栓塞，1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在干扰素-α组中，6 例（2%）患者出现静脉血栓，其中 1 例（<1%）为 3 级深静脉血栓事件，另 5 例（1%）患者为肺栓塞（全部为 4 级）。

接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌瘤患者有 1 例（1%）发生静脉血栓事件，而安慰剂组患者中有 5 例（6%）。舒尼替尼组患者为 2 级血栓。安慰剂组患者有 2 例发生深静脉血栓事件，其中 1 例为 3 级；2 例发生肺栓塞，1 例为 3 级；1 例为 4 级；1 例发生 3 级颈静脉栓塞。

分别在胰腺神经内分泌瘤研究中观察到 1 例患者（1%），在初治的肾细胞癌研究中观察到 5 例患者（1%），在舒尼替尼的肾细胞癌辅助治疗研究中观察到 1 例患者（<1%）出现胰腺炎。

实验室检查

常见：血尿酸升高。

舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应，由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此不可能确切分析他们发生的频率，或确定和药物暴露之间的因果关系。

血液和淋巴系统异常：血栓微血管病；血小板减少症相关的出血事件*。

肝胆异常：胆囊炎，尤其非结石胆囊炎。

免疫系统异常：超敏反应，包含血管性水肿。

感染和侵染：严重感染（伴随或不伴随中性粒细胞减少）*，包括会阴在内的坏死性筋膜炎。接受本品治疗的患者最常见的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支气管炎）-常见、尿道感染-常见、皮肤感染（如，蜂窝织炎）-常见、脓毒血症/感染性休克-少见、及脓肿（如，口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏）-常见。感染可能是细菌性（如，腹腔内感染、骨髓炎）-常见、病毒性（如，鼻咽炎，口腔疱疹）-常见、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常见。

代谢和营养状况异常：肿瘤溶解综合征*（详见【注意事项】）。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道，在某些情况下有临床症状。

骨骼肌肉和结缔组织异常：瘘管形成，有时与肿瘤坏死和/或消退*相关；下颌骨坏死（ONJ）（详见【注意事项】）；肌病和/或横纹肌溶解症，伴随或不伴随急性肾衰*。

肾脏和泌尿系统异常：肾功能损伤和/或肾衰*；蛋白尿；少数肾病综合征。推荐进行基线尿分析，监控患者蛋白尿出现或加重。对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者，终止舒尼替尼治疗。

呼吸系统异常：肺栓塞*（详见【注意事项】），胸腔积液*。

皮肤和皮下组织异常：坏疽性脓皮病，包含去激发阳性；多形性红斑和 Stevens-Johnson 综合征（SJS）-罕见。

血管异常：动脉（包括主动脉）瘤、动脉夹层*和破裂*；动脉血栓栓塞事件*。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年龄 ≥ 65 岁以外，与动脉血栓栓塞事件相关的风险因素还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。

出血事件：肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。

神经系统异常：味觉异常，包括味觉丧失。

内分泌异常：临床研究及上市后用药曾报告罕见甲状腺功能亢进，部分随后出现甲状腺功能减退；甲状腺炎-少见。

心脏异常：心肌病^*、心肌缺血^a*、心肌梗死^b*。

胃肠道异常：食管炎-常见。结肠炎-不常见^c。

全身性疾病及给药部位各种反应：伤口愈合能力下降。

^*包含一些致死性。

^a急性冠状动脉综合征、心绞痛、不稳定心绞痛，冠状动脉阻塞，心肌缺血。

^b急性心肌梗死、心肌梗死、无症状性心肌梗死。

^c结肠炎和缺血性结肠炎。

儿童患者

已根据一项 I 期剂量递增研究、一项 II 期开放性研究、一项 I/II 期单臂研究以及下文所述出版物获得了舒尼替尼的安全性特征。

已在 35 例患有难治性实体瘤患者（包括 30 例儿科患者[3-17 岁]和 5 例年轻成人患者[18-21 岁]）中进行了一项口服舒尼替尼的 I 期剂量递增研究，入组的大多数患者的初步诊断为脑肿瘤。所有研究参与者都出现药物不良反应；大多数为严重不良反应（毒性等级 ≥ 3），并包含心脏毒性。最常见的药物不良反应为胃肠道（GI）毒性反应、中性粒细胞减少、疲乏和 ALT 升高。与既往未暴露于心脏辐射和蒽环类药物的儿童患者相比，既往发生暴露的儿童患者出现心脏药物不良反应的风险更高。在这些既往未暴露于蒽环类药物或心脏辐射的儿童患者中，确定了最大耐受剂量（MTD）。

在 29 例患有复发性/进行性/难治性高分级胶质瘤（HGG）或室管膜瘤的患者（包括 27 例儿科患者[3-16 岁]和 2 例年轻成人患者[18-19 岁]）中进行了一项 II 期开放性研究。任一组中均未发生 5 级不良反应。最常见（ ≥ 10%）的治疗相关不良事件为中性粒细胞计数降低（6 例[20.7%]患者）和颅内出血（3 例[10.3%]患者）。

在 6 例患有晚期不能手术切除 GIST 的儿科患者（13-16 岁）中进行了一项 I/II 期单臂研究。最常发生的药物不良反应为腹泻、恶心、WBC 计数降低、中性粒细胞减少和头痛（各发生在 3 例[50.0%]患者中），严重程度主要为 1 级或 2 级。在这 6 例患者中，4 例（66.7%）发生了 3-4 级治疗相关不良事件（3 级低磷酸盐血症、中性粒细胞减少和血小板减少[各发生在 1 例患者中]和 1 起 4 级中性粒细胞减少[1 例患者]）。本研究中未报告严重不良事件（SAE）或 5 级药物不良反应。在临床研究和出版物中，所得安全性特征与成人中的已知安全性特征一致。

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。激酶（80 多种激酶）抑制活性评价结果显示，舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和 PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1 型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞试验结果显示舒尼替尼可抑制上述受体酪氨酸激酶的活性，并在细胞增殖试验中可见抑制作用。生化和细胞试验结果显示主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼可抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外试验结果显示苹果酸舒尼替尼可抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或 KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果显示其可抑制 PDGFRβ-和 VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

已在健康受试者和实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。

在 25 mg‑100 mg（获批推荐日剂量 50 mg 每日一次的 0.5 至 2 倍）的剂量范围内，舒尼替尼血浆药时曲线下面积（AUC）及最大血浆浓度（C_max）随剂量成正比增加。健康受试者和实体瘤患者（包括 GIST 和 RCC 患者）具有相似的药代动力学。在重复每日给药时或重复周期给药时，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积 3-4 倍，而其主要代谢物蓄积 7-10 倍，在 10-14 天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第 14 天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为 63-101 ng/mL。

在口服舒尼替尼后，至达到最大血浆浓度的时间（T_max）在 6 至 12 小时范围内。

食物的影响

健康受试者随高脂高卡路里餐（包含约 150 蛋白质卡路里以及 500 至 600 脂肪卡路里）使用单剂量舒尼替尼 50 mg 时，舒尼替尼或其活性代谢物的暴露量没受到具有临床意义的影响。

分布

舒尼替尼的表观分布容积（Vd/F）是 2230L。在体外试验中，舒尼替尼及其主要活性代谢物与人血浆蛋白的结合率分别为 95% 和 90%，且在 100 至 4000 ng/mL 的范围内，结合率无浓度依赖性。

清除

健康受试者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为 40 至 60 小时和 80 至 110 小时。舒尼替尼总口服清除率（CL/F）在 34L/h 至 62L/h 范围内，患者间的变异性为 40%。

代谢

舒尼替尼主要由 CYP3A4 代谢为其主要活性代谢物被 CYP3A4 进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的 23% 至 37%。在给予一个带放射性标记的剂量后，舒尼替尼及其活性代谢物是在血浆中发现的主要的化合物，占放射活性的 92%。

排泄

在给予一个带放射性标记的剂量后，粪便中的回收率为 61%，尿液中的回收率为 16%。

舒尼替尼及其主要活性代谢物是在尿液和粪便中发现的主要化合物，分别占放射活性的 86% 和 74%。

在体外，舒尼替尼是外排型转运体 BCRP 的底物。在研究 A6181038 中，与 BCRP 抑制剂吉非替尼合用没有对舒尼替尼或总药物（舒尼替尼 + 代谢物）的 C_max和 AUC 产生具有临床相关的影响（见【药物相互作用】）。该研究是一项多中心、开放性、I/II 期研究，其目的是在 MRCC 患者中评估舒尼替尼与吉非替尼合用的安全性/耐受性、最大耐受剂量和抗肿瘤活性。次要研究目的是评估吉非替尼（每天 250 mg）和舒尼替尼（每天 37.5 mg[队列 1，n = 4]或 50 mg[队列 2，n = 7]，按用药 4 周再停药 2 周的计划给药）合用时两者的药代动力学。舒尼替尼药代动力学参数的改变没有临床意义，且没有提示任何药物间相互作用；但考虑到患者人数相对较少（即 N = 7 + 4），且药代动力学参数的患者间变异性为中度至高度，需谨慎解读该研究得出的药代动力学药物相互作用分析结果。

没有观察到舒尼替尼或其主要活性代谢物的药代动力学因以下因素而出现具有临床意义的差异：年龄（18 至 84 岁）、体重（34 至 168 kg）、种族（白人、黑人、亚洲人）、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损伤。

肝功能损害患者

与肝功能正常的患者相比，在轻度外分泌肝功能损害（Child-Pugh A 级）或中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）的患者中，没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。未在重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害患者进行研究。

与肾功能正常（CLcr>80 mL/min）的患者相比，在患有轻度（CLcr50 至 80 mL/min）、中度（CLcr30 至<50 mL/min）或重度（CLcr<30 mL/min）肾损伤且没有在接受透析治疗的患者中，没有预测或观察到舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学出现具有临床意义的差异。

轻度（CLcr50-80 mL/min）、中度（CLcr30-<50 mL/min）或重度（CLcr<30 mL/min）肾功能损害且未接受透析的患者接受舒尼替尼治疗不推荐调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性见【剂量调整】。

血液透析的末期肾病患者（ESRD）不推荐调整初始剂量。虽然舒尼替尼不是通过血液透析来清除，但与肾功能正常的患者相比，接受血液透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者的舒尼替尼系统总暴露量降低 47%。

PK 研究 RTKC-0511-009 在新加坡进行，患者为 14 例亚裔（包括 11 例中国人）和 13 例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露（C_max、AUC_0-last和 AUC_0-∞）高于西方人，但是酮康唑对两组 PK 参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的 CL_PO数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均 CL_PO数值没有显著性差异（舒尼替尼单药治疗，P = 0.091；联合酮康唑治疗 P = 0.353）。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A4 强抑制剂对舒尼替尼的影响：在健康受试者中，舒尼替尼单剂量与酮康唑（CYP3A4 强抑制剂）合用使舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的 C_max和 AUC_0-inf分别增加 49% 和 51%。

CYP3A4 强诱导剂对舒尼替尼的影响：在健康受试者中，舒尼替尼单剂量与利福平（CYP3A4 强诱导剂）合用使舒尼替尼及其活性代谢物两者合并的 C_max和 AUC_0-inf分别减少 23% 和 46%。

体外研究

体外人肝细胞和肝微粒体研究显示，临床相关浓度的舒尼替尼及其主要活性代谢物不诱导 CYP1A2、CYP2E1 和 CYP3A4/5，也不抑制 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和 CYP4A9/11。

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者、晚期肾细胞癌（RCC）患者及胰腺神经内分泌瘤（p-NET）患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。

研究 1（NCT#00075218）是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼 + 最佳支持治疗组与安慰剂 + 最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以 2：1 比例随机分配到每日一次口服 50 mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药 4 周、停药 2 周，6 周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。

在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共 312 例患者，舒尼替尼组 207 例，安慰剂组 105 例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组<65 岁的患者分别为 69% 和 72%）、性别（两组男性分别为 64% 和 61%）、种族（两组白人均为 88%；亚洲人 5%；黑人 4%；其余不详）及 ECOG 体力状态（两组的 ECOG 评分 0：分别为 44% 和 46%；ECOG 评分 1：分别为 55% 和 52%；ECOG 评分 2：分别为 1% 和 2%）、既往手术治疗（两组分别为 94% 和 93%）、既往放疗（两组分别为 8% 和 15%）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有 4% 的患者不能耐受伊马替尼，分别有 17% 和 16% 的患者在距开始治疗 6 个月内出现疾病进展，超过 6 个月以上疾病进展的患者两组分别为 78% 和 80%。

按计划已在 149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP）明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义，达到主要研究终点。疗效结果总结于表 9，TTP 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

在该研究的双盲试验阶段，最终意向性治疗（ITT）人群包含随机到舒尼替尼组 243 例和安慰剂组 118 例。在中期分析达到主要研究终点后，研究揭盲，安慰剂组患者开始接受开放的舒尼替尼治疗。共有 99 例最初随机到安慰剂组的患者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的 OS 最终分析中，舒尼替尼组患者的中位 OS 为 72.7 周，安慰剂组的中位 OS 为 64.9 周[HR = 0.876，95%CI（0.679，1.129）]。

研究 2 是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg，每日一次）后，该研究中 55 例患者按 4/2 方案，50 mg/日剂量接受本品治疗，其中 5 例患者获得部分缓解[部分缓解率为 9.1%，95% 置信区间（3.0，20.0）]。

在 A6181177 研究中，作为符合方案（PP）分析集，对共 58 例（96.7%）患者进行了疗效分析；作为全分析集（FAS），对共 60 例（100.0%）患者进行了疗效分析。

共 47 例患者（安全性分析集中的 79.7%）发生客观进展（41 例患者[69.5%]）或发生没有客观进展的死亡（6 例患者，[10.2%]）。PFS 的中位时间为 46.6 周（95%CI：33.6，53.1）。PP 人群的 58 例患者中共 11 例（19.0%）有客观缓解，因此 ORR（95%CI）为 19.0%（9.9-31.4）。研究期间共 50 例患者（84.7%）死亡，其中 48 名（81.4%）因研究中疾病死亡，1 名（1.7%）因肺部感染死亡，1 名（1.7%）因胃肠道出血死亡。估计中位时间-事件（死亡）为 111.3 周（95%CI：75.4-167.1 周）。TTP 显示肿瘤进展事件数（%）为 40 例（67.8%）。时间-事件（肿瘤进展，TTP）估计值的中位 TTP（时间-事件[肿瘤进展]）为 47.3 周（95%CI：34.1-59.3 周）。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数（%）为 11 例（18.6%）。时间-事件（肿瘤缓解，TTR）中位时间估计值为 22.6 周（95%CI：10.4-57.3 周）。

研究 3（NCT#00083889）是一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和干扰素-α对既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和干扰素-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照 1：1 比例随机接受舒尼替尼 50 mg，每日一次，4/2 方案治疗，或者是干扰素-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。

ITT 人群包括 750 例患者，舒尼替尼组和干扰素-α组各 375 例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和干扰素-α组 ＜ 65 岁的患者分别为 59% 和 67%）、性别（两组男性分别为 71% 和 72%）、种族（两组白人分别为 94% 和 91%；亚洲人分别为 2% 和 3%；黑人分别为 1% 和 2%；剩余未报告）及 ECOG 体力状态（两组 ECOG 评分 0 分分别为 62% 和 61%；ECOG 评分 1 分：均为 38%；ECOG 评分 2 分：分别为 0 和 1%）、既往肾切除术治疗（两组分别为 91% 和 89%）、既往放疗（两组均为 14%）。筛选期最常见的转移部位是肺（分别为 78% 与 80%），其次是淋巴结（分别为 58% 与 53%）和骨骼（各为 30%）。大部分患者在基线时有 2 个或 2 个以上的转移灶（分别为 80% 与 77%）。

结果显示本品比干扰素-α治疗延长了研究终点 PFS，且具有显著的统计学意义（见表 11 和图 2）。在每个预先规定的分层因素包括 LDH（>1.5ULV 与 ≤ 1.5ULV），ECOG 体力状态评分（0 与 1 分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。舒尼替尼组的 ORR 更高（见表 11）。

在该研究最初设定的 OS 最终分析中，舒尼替尼组与干扰素-α组的中位总生存期分别为 114.6 周和 94.9 周[HR = 0.821，95%CI：（0.673，1.001）]。干扰素-α组中位总生存期的分析包含 25 例由于疾病进展而中断干扰素-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者，以及干扰素-α组 121 例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。

在细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究 4（NCT#00077974）中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后 9 个月内（干扰素-α、白介素-2 或干扰素-α + 白介素-2；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗 28 天），依据 RECIST 或 WHO 标准，有疾病进展的影像学证据。研究 5（NCT#00054886）中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），也评价了缓解持续时间（DR）。

研究 4 和研究 5 分别入组了 106 例和 63 例患者，按 4/2 给药方案，50 mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究 4 和研究 5 之间的患者的基线年龄、性别、人种和 ECOG 体力状态是可比的。两项研究中 86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为 57 岁，年龄范围为 24-87 岁。所有患者筛选时的 ECOG 体力状态评分<2 分。

研究 4 和研究 5 患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总患者人群中，95% 的患者组织学上至少有透明细胞的成分。研究 4 的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数患者既往接受过肾脏切除手术（总患者人群的 97%），研究 4 要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组。所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时 81% 患者有肺转移。研究 4 中肝转移较常见（为 27%，研究 5 中为 16%）；而研究 5 中骨转移较常见（为 51%，研究 4 为 25%）。总患者人群中 52% 的患者至少有 3 个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者。

研究 4 和 5 中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表 12。研究 4 中，中心影像学实验室评价有 36 例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为 34.0%（95%CI 25.0，43.8）。研究 5 中经研究者评价有 23 例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为 36.5%（95%CI 24.7-49.6）。观察到大部分（>90%）客观疾病缓解出现在前 4 个治疗周期内，最晚出现在第 10 周期。研究 4 中截至到数据截止日，36 例有效患者中只有 9 例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。

该研究的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。至数据分析时，分析了 105 例患者，其中 54 例患者（安全性分析集中的 51.4%）出现客观进展（51 例患者[48.6%]）或者无进展的死亡（3 例患者，[2.9%]）。中位 PFS 时间为 61.7 周（95%CI：45.1%，106.3%）。

次要疗效终点包括 ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。

中位 OS 时间为 133.4 周（95%CI：94.1%，NC）。1 年生存率为 72.0%（95%CI：62.3%，79.7%）。

总体客观缓解率（ORR）由研究者判定。103 例患者包括在 PP 人群中。其中 31 例患者（30.1%）获得 PR，1 例患者（<1%）获得 CR。因此，ORR 为 31.1%（95%CI：22.3%，40.9%）。

临床获益率（CBR）在符合方案分析集中分析。CBR（确认的 CR，确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定，从治疗开始稳定时间持续 ≥ 24 周）为 60.2%（95%CI：50.1%，69.7%）。

一项开放的多中心 2 期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤患者的疗效和安全性[50 mg，每日一次，给药 4 周，停药 2 周（4/2 方案）]。在 66 例胰岛细胞癌亚组患者中观察到 17% 的客观缓解率。

研究 6（NCT#00428597）是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤患者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。患者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的疾病进展，患者随机（1：1）分配至安慰剂组（85 例）或者舒尼替尼组（86 例）接受每天 37.5 mg 药物治疗，连续给药，无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组患者和安慰剂组患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），患者报告的结果（PRO）以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。

舒尼替尼组和安慰剂组患者的人口统计学特征相似。此外，49% 的舒尼替尼组患者和 52% 的安慰剂组患者为非功能性肿瘤，且两组患者中有 92% 发生了肝转移。66% 的舒尼替尼组患者和 72% 安慰剂组患者既往曾接受系统治疗。此外，35% 的舒尼替尼组患者和 38% 的安慰剂组患者曾接受生长抑素类似物治疗。患者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展，或研究结束，患者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗。其中安慰剂组的 85 例患者中，共 59 例（69.4%）在出现疾病进展，或研究结束时揭盲后换用开放标签的舒尼替尼。扩展研究中随访 5 年后观察的总生存率显示风险比为 0.730（95%CI：0.504，1.057）。

按照独立数据监查委员会的建议，本研究在预定的中期分析之前便提前终止。这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。研究员和独立评估均发现，舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。研究结束时，总生存期数据尚不成熟[相比安慰剂组 NR（95%CI：15.5，NR），舒尼替尼组为 20.6 个月（95%CI：20.6，NR），风险比为 0.409（95%CI：0.187，0.894），p 值 = 0.0204]。舒尼替尼组有 9 例患者死亡，而安慰剂组有 21 例患者死亡。疗效结果总结于表 14，无进展生存期和总生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 3 和图 4。

一项多国家、多中心、单臂、开放性、IV 期临床研究，评估了舒尼替尼治疗进行性、晚期/转移性、分化良好、不可切除 pNET 患者的疗效和安全性。

106 例患者（初治队列和既往经治队列分别有 61 例和 45 例患者）按照连续每日给药（CDD）方案，每日一次口服舒尼替尼 37.5 mg。

在总人群（95%CI：10.9，16.7）和初治队列（95%CI：7.4，16.8）中，研究者评估的中位 PFS 均为 13.2 个月。

遗传毒性：舒尼替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠在交配前 21 天至交配后 7 天经口给予舒尼替尼（0.5、1.5、5 mg/kg/天）。5 mg/kg/天剂量时（约为人体日推荐剂量（RDD）50 mg 时合并 AUC 的 5 倍）可见胚胎死亡（着床前丢失）。 ≤ 1.5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg/kg 时合并 AUC 的 1 倍）未见对生育力的不良影响。此外，猴 3 个月经口重复给药毒性试验中（2、6、12 mg/kg/天），雌性生殖系统可见不良影响。12 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 5 倍）可见雌性动物卵巢卵泡发育下降； ≥ 2 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 0.4 倍）可见子宫内膜萎缩。猴 9 个月重复给药毒性试验中（0.3、1.5 和 6 mg/kg/天，连续给药 28 天，停药 14 天），6 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时 AUC 的 0.8 倍），除对子宫、卵巢的不良影响外，还可见阴道萎缩。

雄性生育力试验中，雄性大鼠与未给药的雌性大鼠交配前，连续 58 天经口给予舒尼替尼 1、3 或 10 mg/kg/天， ≤ 10 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 26 倍），生育力、交配、受孕指数和精子检查（形态学、浓度和活力）未见明显影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和妊娠兔于器官发生期经口给予舒尼替尼，剂量分别为 0.3、1.5、3、5 mg/kg/天和 0.5、1、5、20 mg/kg/天。大鼠在 5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 5.5 倍），可见胚胎死亡及肋骨和椎骨畸形。大鼠在 ≤ 3 mg/kg/天剂量下（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 2 倍），对胎仔未见不良影响。兔在 5 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 3 倍）可见胚胎死亡，在 ≥ 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 0.3 倍）可见颅面畸形（唇裂和腭裂）。

大鼠围产期毒性试验中，舒尼替尼剂量为 0.3、1、3 mg/kg/天。 ≥ 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 0.5 倍），妊娠期和哺乳期母体体重增长下降。3 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 2 倍），可见雌性和雄性子代出生至离乳前体重下降，雄性子代离乳后仍可见体重下降。 ≤ 1 mg/kg/天剂量时，未见不良发育影响。

雌性大鼠给予舒尼替尼 15 mg/kg，舒尼替尼及其代谢物可见乳汁分泌，其在乳汁中的浓度达血浆中浓度的 12 倍。

在 rasH2 转基因小鼠和 SD 大鼠中进行了致癌性试验，可见相似的阳性结果。

rasH2 转基因小鼠给予舒尼替尼连续 1 个月或 6 个月， ≥ 25 mg/kg 剂量下可见胃十二指肠癌和/或胃粘膜增生，以及血管肉瘤发病率增加；8 mg/kg/日剂量下未见增生性改变。

大鼠 2 年致癌试验中（连续给药 28 天，停药 7 天），在低至 1 mg/kg/天剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 0.9 倍），可见十二指肠癌。在 3 mg/kg/天高剂量时（约为 RDD50 mg 时合并 AUC 的 7.8 倍），可见十二指肠肿瘤发生率增加，并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生的发生率增加。

幼龄动物毒性：

生长板开放的食蟹猴连续 3 个月或 3 个月以上给予舒尼替尼（给药 3 个月的剂量为 2、6、12 mg/kg/天；给药 8 个周期的剂量为 0.3、1.5、6.0 mg/kg/天）治疗，在暴露量大于接受 50 mg 日推荐剂量患者合并 AUC（舒尼替尼与其活性代谢物的合并系统暴露量）的 0.4 倍时，出现骨骺发育不良。在接受 8 个周期间歇性给药的猴中，无作用水平（NOEL）为 1.5 mg/kg/天，但在接受连续 3 个月给药的猴中，该水平未确定。发育期大鼠连续 3 个月（1.5、5.0 和 15.0 mg/kg）或 5 个周期（0.3、1.5 和 6.0 mg/kg/天）给予舒尼替尼， ≥ 5 mg/kg 剂量时（约为接受 50mgRDD 患者合并 AUC 的 10 倍），可见骨骼异常，包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。此外，大鼠在>5 mg/kg 剂量下可见龋齿。骨骺发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停药可恢复，但龋齿除外。大鼠试验中骨骼的无毒性效应剂量为 ≤ 2 mg/kg/天。