阿仑膦酸钠片（中国研究开发中心）

10 mg(阿仑膦酸)

据国外文献报道：

临床研究

在临床研究中，本品一般耐受性良好。在一些长达 5 年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。

治疗绝经后妇女骨质疏松症

两个(美国和多国)大型、实际上设计完全相同的为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，每天应用本品 10 mg，结果显示其总的安全性情况与安慰剂组相似。研究者所报告的在 ≥ 1% 的每天接受本品 10 mg 的病人中，所发生的可能、很可能或一定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良反应包括：腹痛(本品 6.6%，安慰剂 4.8%)、消化不良(3.6%，3.5%)、食道溃疡(1.5%，0.0%)、吞咽困难(1.0%,0.0%)和腹胀(1.0%，0.8%)。

皮疹和红斑很少发生。

另外，研究者所报告的在 ≥ 1% 的每天接受本品 10 mg 治疗的病人，发生的可能、很可能或一定与药物相关的，而且发生率高于安慰剂组的不良反应有：肌肉骨骼疼痛(本品 4.1%，安慰剂 2.5%)、便秘(3.1%，1.8%)腹泻(3.1%，1.8%)胀气(2.6%，0.5%)和头痛(2.6%，1.5%)。

在以上研究的 2 年延长期(治疗 4 年和 5 年)中，本品 10 mg/天的总体安全性状况与有安慰剂对照的 3 年期间所观察到的相似。另外，由于任何临床不良反应而停用本品每天 10 mg 的患者比例也与该研究的前 3 年相似。

以下是研究者报告可能、很可能或一定与药物有关的不良事件，其发生于为期一年临床中任一组 ≥ 1% 的病人中，或发生于为期三年临床中 ≥ 1% 的接受每天阿仑膦酸钠 10 mg 的病人且发生率高于安慰剂组。

一年临床三年临床

	阿仑膦酸钠每周 70 mg 组(n = 519) %	阿仑膦酸钠每天 10 mg 组(n = 370) %	阿仑膦酸钠每周 10 mg 组(n = 196) %	安慰剂组 (n = 397) %
胃肠道 腹痛 消化不良 返酸 恶心 腹胀 便秘 腹泻 吞咽困难 肠胀气 胃炎 胃溃疡 食道溃疡 肌肉骨骼 肌肉骨骼 (骨、肌肉或关节痛) 肌肉痉挛 神经系统 头痛	3.7 2.7 1.9 1.9 1.0 0.8 0.6 0.4 0.4 0.2 0.0 0.0 2.9 0.2 0.1	30 2.2 2.4 2.4 1.4 1.6 0.5 0.5 1.6 1.1 1.1 0.0 3.2 1.1 0.3	6.6 3.6 2.0 3.6 1.0 3.1 3.1 1.0 2.6 0.5 0.0 1.5 4.1 0.0 2.6	4.8 3.5 4.3 4.0 0.8 1.8 1.8 0.0 0.5 1.3 0.0 0.0 2.5 1.0 1.5

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治疗男性骨质疏松症

在一项为期两年疗程的双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究中，146 名每日服用本品 10 mg 的男性患者的安全性资料与绝经后妇女的一致。

其他研究

一项十周的内窥镜研究(包括男女性共 227 人，平均年龄 55 岁)发现，本品每周一次 70 mg 的治疗组与安慰剂组在引起消化道病变方面没有差别。

另一项为期一年的研究(包括男女性共 335 人，平均年龄 505 岁)发现，本品每周一次 70 mg 的治疗组与安慰剂组在总的安全性与耐受性方面相似，并且，男女之间没有差别。

产品上市后经验

药品上市应用后已报告的不良反应如下：

全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。同其他二膦酸盐一样，在开始服用本品时，会发生一过性的急性反应(肌痛、不适和罕见发烧)。在存在诱因条件时，会发生罕见的低钙血症。

胃肠道反应：恶心、呕吐、食管炎、食道糜烂、食道溃疡、罕见食管狭窄或穿孔、口咽溃疡；罕见胃和十二指肠溃疡。某些较为严重并伴有并发症，尽管它们与药物的因果关系尚未确定(见[注意事项]及[用法用量])。在拔牙和/或局部感染愈合延迟时，会发生罕见的下颌局部骨坏死。

肌肉骨骼：骨、关节、和/或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残情况。

皮肤：皮疹(偶伴有对光过敏)，搔痒。罕见的严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和毒性表皮坏死松懈。

特殊感觉：罕见眼色素层炎，罕见虹膜炎或虹膜外表层炎。

实验室结果

在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，本品组分别有 18% 和 10% 的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组中分别有 12% 和 3%。但是血清钙 ＜ 8.0 mg/dL(2.0 mmol/L)和血清磷 ≤ 2.0 mg/dL(0.65 mmol/L)的发生率，两组情况相似。

◆导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或驰缓不能

◆不能站立或坐直至少 30 分钟者

◆对本品任何成分过敏者

◆低钙血症(见[注意事项])

据国外文献报道：

作用机制

动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。在正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响骨细胞的聚集或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的[3 H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。

动物毒理

急性毒性

对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD₅₀值分别是 552 mg/kg(3256 mg/m²)和 966 mg/kg(2898 mg/m²)(相当于人类口服剂量^﹡27600 和 43800 mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg(4000 mg/m²)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量^﹡10000 mg)。

^﹡以患者的体重为 50 公斤计。

慢性毒性

对大鼠和狗分别进行的长达 1 年和 3 年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。

致癌作用

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周，均未发现有致癌作用。

致突变作用

无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg(75 mg/m²)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗质量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。

繁殖

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。

生长发育

有关生长发育的毒性研究中。给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。

据国外文献报道：

吸收

以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5～70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性口服 10 mg 为 0.6%，两者相似。如果在标准早餐前 1 或 1.5 小时给药，其生物利用度在两性有类似下降(约 40%)。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少 30 分钟给予本品才发挥作用。

如果在标准早餐后 2 小时或 2 小时以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降 60%。

对健康者来说，口服给予泼尼松(20 mg 每天三次，连用 5 天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意思(平均增加 20～44%)。

分布

研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于 5 ng/ml)其血浆蛋白结合率约为 78%。

代谢

还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。

清除

一次性静脉给予 C¹⁴标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射性活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 ml/min，全身清除率不超过 200 ml/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。

病人特征

临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期积累静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见[用法用量])。

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