及通安（氨酚曲马多片）

每片含：盐酸曲马多 37.5 mg

对乙酰氨基酚 325 mg

在本节中介绍了不良反应内容。不良反应是指根据对现有不良事件信息的综合评价，认为与使用盐酸曲马多/对乙酰氨基酚有合理因果关系的不良事件。在个体病例中，不能完全确定与盐酸曲马多/对乙酰氨基酚的因果关系。此外，由于临床试验是在迥然不同的条件下进行的，因此一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应率比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

有报道，极少数患者使用对乙酰氨基酚可能出现致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens Johnson 综合征（SJS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。当出现皮疹或过敏反应的其他征象时，应立即停用本品并咨询专科医生。

过量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤。

在参加 21 项临床试验的总共 3175 例 16-90 岁患者中评价了本品的安全性，其中 20 项为双盲、对照（即安慰剂或活性药物，或两者兼有），1 项为开放性研究，无对照组。这 20 项双盲、对照试验包括 11 项多剂量试验和 9 项单剂量试验。治疗持续时间从 1 剂到 23 个月不等。所有患者均接受了至少 1 剂本品治疗，并提供了安全性数据。

安慰剂对照双盲试验-发生率 ≥ 1% 的不良反应

21 项临床试验中有 16 项为双盲、安慰剂对照试验，治疗持续时间从 1 剂至 91 天不等。表 1 列出了所有 21 项临床试验中确定且在 16 项双盲、安慰剂对照临床试验中 ≥ 1% 的本品治疗患者（N = 1669）报告以及发生率高于安慰剂治疗患者（N = 1531）的不良反应。16 项安慰剂对照试验中最常发生的不良反应（>5% 的患者）为恶心、头晕、呕吐、头痛、嗜睡和便秘。

表 2 列出了在 21 项本品临床试验中 ≥ 1% 的本品治疗患者（N = 3175）报告（未收录于表 1）的不良反应。所有患者均接受了至少 1 剂本品治疗，并提供了安全性数据。

上述临床试验数据集中<1% 接受本品治疗的患者（N = 3175）报告的（上文未收录）不良反应见表 3。

仅曲马多报告的不良反应

表 4 列出了在曲马多临床试验和/或上市后经验中发现但本品临床试验中任何本品治疗患者均未报告的与活性部分曲马多有关的不良反应。

上市后数据

除上文所述临床试验期间报告的不良反应之外，上市后还报告了下述不良反应（见表 5）。频率按以下标准定义：

十分常见 ≥ 1/10

常见 ≥ 1/100 且 ＜ 1/10

偶见 ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100

罕见 ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000

十分罕见（＜1/10000）

不详（无法根据现有数据估计）

表 5 根据自发报告率，按照频率分类列出了不良反应；

以下患者禁用本品：

•所有 12 岁以下的儿童。

•处于术后管理期的扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的 18 岁以下儿童。

•曾对曲马多、对乙酰氨基酚或本品中其它成份或阿片类物质过敏的患者。

•酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神病药物急性中毒的患者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。

•正在服用或过去 14 天内曾经服用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的患者。

•有明显呼吸抑制的患者（参见【注意事项】）。

•有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）（参见【注意事项】）。

•已知或疑似胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻。

•对本品过敏者禁用。

曲马多为中枢性阿片类镇痛剂，虽然其作用机制尚未完全明确，其镇痛作用认为是由于与μ-阿片受体结合，并对去甲肾上腺素和 5-羟色胺的再摄取有弱的抑制作用。

曲马多的阿片样活性是由于曲马多原形药物与μ-阿片受体的低亲和力结合和其 O-脱甲基代谢产物 M1 与μ-阿片受体的高亲和力结合。在动物模型中，与曲马多相比，M1 的镇痛作用强达 6 倍，与μ-阿片受体结合强 200 倍。在几项动物试验中，阿片类拮抗剂纳洛酮仅部分拮抗了曲马多的镇痛作用。曲马多和 M1 对人体镇痛的相对贡献取决于两者的血浆浓度。

与其他一些阿片类镇痛剂一样，曲马多可体外抑制去甲肾上腺素和 5-羟色胺的再摄取，该机制可能独立贡献于曲马多的整体镇痛作用。

对乙酰氨基酚是非阿片类、非水杨酸类镇痛药，其作用部位和镇痛机制尚不明确，但认为主要与中枢作用有关。

动物模型研究显示，曲马多和对乙酰氨基酚联合使用具有协同效应。

无可靠参考文献。

据国外研究资料表明：本品中的曲马多为消旋体，在血液中可检测到曲马多及其代谢产物 M1 的左旋体和右旋体。表 7 中列出了服用 1 片本品的曲马多和对乙酰氨基酚的药代动力学参数。与对乙酰氨基酚相比，曲马多的吸收较慢，半衰期较长。

单剂量口服 1 片本品（曲马多 37.5 mg/对乙酰氨基酚 325 mg），曲马多和对乙酰氨基酚血药浓度分别于 1.8 小时和 0.9 小时后达到峰值，右旋和左旋曲马多血药浓度的峰值分别为 64.3 ng/mL 和 55.5 ng/mL，对乙酰氨基酚的血药浓度峰值为 4.2 μg/mL。右旋和左旋曲马多平均消除半衰期为 5.1 小时和 4.7 小时，对乙酰氨基酚为 2.5 小时。

健康受试者单剂量和多剂量口服本品的药动学研究表明，曲马多和对乙酰氨基酚之间无明显的药物相互作用。

吸收

单剂量口服 100 mg 曲马多，平均绝对生物利用度约为 75%。健康成人口服本品 2 片，曲马多消旋体及其代谢产物 M1 的消旋体分别在服药后 2-3 小时达到平均血浆浓度峰值。口服本品后，对乙酰氨基酚被迅速并完全吸收，1 小时后达血浆浓度峰值，同服曲马多也不受影响。

食物的影响：与食物同服，对曲马多或对乙酰氨基酚的血浆浓度峰值和吸收程度没有显著影响。因此，口服本品无需考虑食物影响。

分布

静脉给予 100 mg 曲马多，男性和女性受试者曲马多分布容积分别为 2.6L/kg 和 2.9L/kg。曲马多和人体血浆蛋白的结合率约为 20%。

对乙酰氨基酚被广泛分布于除脂肪组织外的绝大多数组织中，其表观分布容积约为 0.9L/kg。

对乙酰氨基酚的血浆蛋白结合率相对较低（-20%）。

代谢

与单独服用曲马多相比，健康受试者口服本品后，曲马多和其代谢产物 M1 的血浆浓度没有显著改变。

约有 30% 的曲马多以原形经尿排泄，60% 的曲马多以代谢产物的形式排出。主要代谢途径为在肝脏中进行的 N-和 O-去甲基化及葡萄糖醛酸化或硫酸盐化。曲马多通过多种途径（包括 CYP2D6 酶）被广泛代谢。

对乙酰氨基酚主要通过肝脏的首过作用代谢，包括 3 种主要的途径，

-与葡萄糖醛酸甙结合

-与硫酸盐结合

-通过细胞色素 P450 酶氧化。

消除

曲马多及其代谢产物主要经肾脏消除。曲马多消旋体及其代谢产物 M1 的消旋体的血浆消除半衰期分别为 6 小时和 7 小时。重复给药时，曲马多消旋体的血浆消除半衰期由 6 小时升至 7 小时。

成人对乙酰氨基酚半衰期约为 2-3 小时，儿童半衰期略短，新生儿和肝硬化患者的半衰期略长。对乙酰氨基酚主要以葡萄糖醛酸甙和硫酸盐结合物形式从人体中消除，并与剂量有关。少于 9% 的对乙酰氨基酚以原形经尿排泄。

尚无本复方遗传毒性、致癌性、生育力毒性试验资料。大鼠经口给予曲马多和对乙酰氨基酚复方制剂，在母体毒性剂量 50/434 mg/kg（相当于复方制剂人每日最大剂量的 1.6 倍）时可见胚胎和胎仔毒性，包括胎仔体重降低和多肋增加，但未见致畸作用。

以下是曲马多和对乙酰氨基酚单药的资料。

遗传毒性：

曲马多：曲马多的细菌回复突变试验、体外染色体畸变试验及体内骨髓微核试验结果为阴性，小鼠淋巴瘤试验在无代谢活化条件下结果为阴性，而在代谢活化条件下结果为阳性。

对乙酰氨基酚：对乙酰氨基酚的细菌回复突变试验结果为阴性，但 CHO 细胞体外姐妹染色单体互换试验和染色体畸变试验的结果均为阳性。文献报道，大鼠给予对乙酰氨基酚 1500 mg/kg/天【以体表面积折算相当于人最大日用剂量（MHDD）2.6 g/天的 3.6 倍】，可导致染色体断裂，剂量为 750 mg/kg/天时未见该作用，提示该作用具有阈值。

生殖毒性：

曲马多

雄性大鼠经口给予曲马多达 50 mg/kg，雌性大鼠达 75 mg/kg【以体表面积折算，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 1.6 和 2.4 倍】，未见对生育力的影响。

曲马多在母体毒性剂量时对小鼠（120 mg/kg）、大鼠（25 mg/kg）和兔（75 mg/kg）具有胚胎和胎仔毒性，但未见致畸性。以体表面积计，各剂量分别相当于 MRHD 的 1.9、0.8、4.9 倍。

曲马多经不同途径给药，在小鼠（140 mg/kg）、大鼠（80 mg/kg）或兔（300 mg/kg）中未见与药物相关的致畸作用，剂量分别相当于 MRHD 的 2.3、2.6、19 倍。在母体毒性剂量时出现胚胎和胎仔毒性，主要包括胎仔体重减轻、骨化延迟和多肋增加。在大鼠幼仔中可见发育或行为参数的短暂延迟。仅兔试验在严重母体毒性剂量（300 mg/kg）时观察到胚胎和胎仔的致死性。

在围产期毒性试验中，大鼠经口给予曲马多 50 mg/kg（300 mg/m²，相当于曲马多 MHDD 的 1.6 倍）或更高剂量时仔鼠体重减轻，80 mg/kg（480 mg/m²，相当于曲马多 MHDD 的 2.6 倍）时哺乳早期仔鼠存活率下降。

对乙酰氨基酚

在一项小鼠连续繁殖试验中，小鼠以掺食法给予乙酰氨基酚 357、715、1430 mg/kg/天（按以体表面积折算，分别相当于 MHDD 的约 0.7、1.3、2.7 倍），高剂量组亲代交配对生产第五窝的数量减少，并且该组每窝产仔平均数量减少，提示对乙酰氨基酚以接近日剂量上限的剂量长期给药时毒性会蓄积。对于 F1 代，第四和第五窝幼仔在哺乳和离乳后体重呈剂量相关性降低，F1 代生育力未受影响，虽然雄性附睾中的精子活力和密度未受影响，但精子畸形百分率升高，且 F2 代幼仔出生时体重降低。

啮齿类动物文献显示，雄性动物经口给予对乙酰氨基酚为 MHDD 的 1.2 倍（以体表面积折算）或更高剂量时，导致睾丸重量下降，生精功能和生育力降低；雌性动物给予同样剂量时，着床点减少。这些影响随着给药持续时间延长而增加，这些发现的临床意义未知。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予对乙酰氨基酚剂量达 MHDD 的 1.3 倍（以体表面积折算）时，可见胎仔毒性（胎仔重量和长度降低）和骨骼变异（骨化减少和残留肋改变）剂量相关性增加，子代未见外部、内脏或骨骼畸形。

妊娠大鼠于妊娠期经口给予对乙酰氨基酚剂量为 MHDD 的 1.9 倍（以体表面积折算）时，母体和胎仔的肝脏和肾脏均出现区域性坏死，剂量为 MHDD 的 0.5 倍（以体表面积折算）时未见该坏死。

致癌性：

曲马多：曲马多的 NMRI 小鼠两年致癌性试验中，小鼠尤其是老年小鼠中观察到两种常见鼠科肿瘤（肺脏肿瘤和肝脏肿瘤）的发生率出现具有统计学意义的轻微增加，虽然该试验给药剂量未达到最大耐受量，但通过饮水经口给药剂量达 30 mg/kg（相当于 MRHD 的 0.5 倍）约两年，该发现并不意味着对人有致癌风险。大鼠两年致癌性试验中，大鼠通过饮水连续经口给药剂量达到 30 mg/kg（相当于 MRHD）时未见致癌性。

对乙酰氨基酚：两年致癌性试验中，F344/N 大鼠和 B6C3F1 小鼠掺食法给予含对乙酰氨基酚高达 6000 ppm 的饲料。当给药剂量为相当于 MHDD 的 1.2 倍（以体表面积折算）时，基于单核细胞白血病发生率的增加，雌性大鼠出现可疑的致癌性。在雄性大鼠（以体表面积折算，给药剂量相当于 MHDD 的 1.1 倍）或小鼠（以体表面积折算，给药剂量相当于 MHDD 的 1.9-2.2 倍）中未见致癌性。