甲磺酸多沙唑嗪片（悦康药业）

已有接近 4000 例高血压患者服用过甲磺酸多沙唑嗪片治疗，其中在高血压临床研究过程中用药的患者有 1679 人。在临床研究中，轻微不良反应频繁出现，但只有 7% 的病人停止治疗。在安慰剂对照研究中，甲磺酸多沙唑嗪片组与安慰剂组的不良反应发生率分别为 49% 占 40%，每组均分别有 2% 的患者停止了治疗。停止治疗的主要原因是体位效应(2%)，水肿，不适/疲劳，心律失常，大约各占 0.7%。

在安慰剂对照的高血压临床试验中，甲磺酸多沙唑嗪片组和安慰剂组中不良反应的发生率除以下几项，头晕(包括体位性头晕)，体重增加，嗜睡，不适/疲劳外，其他并没有显著差异。体位相关症状与水肿的发生与剂量有关。基于安慰剂对照研究的汇总数据，列出每日一次给予甲磺酸多沙唑嗪片 1-16 mg 的不良反应情况。表 1 简要概述了这些研究中甲磺酸多沙唑嗪片组高血压患者出现的发生率 ＞ 0.5% 的不良反应(可能的/可能有关的)，或一些其他特殊反应。

表 1：安慰剂对照研究中的不良反应结果

其他不良反应也曾被报道过，但这些不良反应不能通过在安慰剂组中的发生情况进行分辨。以下为发生率在 0.5%-1.0% 之间的不良反应：昏厥、感觉迟钝、多汗、兴奋、体重增加。在对照或开放性研究、以及长期或短期治疗研究中(包括国际多中心临床试验)，接受甲磺酸多沙唑嗪片治疗的 3960 例患者，出现发生率小于 0.5% 的不良反应包括：

心血管系统：心绞痛、心肌梗塞、脑血管以外；

植物神经系统：面色苍白；

代谢系统：口干、痛风、低血钾；造血系统：淋巴结病、紫癜；

生殖系统：胸痛；皮肤疾病：秃发、皮肤干燥、湿疹；

中枢神经系统：局部麻痹、震颤、抽搐、思维混乱、偏头痛、注意力不集中；

精神类：恶梦、健忘症、易怒，异常思维，人格分裂；

感官系统：嗅觉异常、耳痛、味觉异常、畏光、流泪；

胃肠道系统：食欲增加、食欲减退、大便失禁、胃肠炎；

呼吸系统：支气管痉挛、鼻窦炎、咳嗽、咽炎；

泌尿系统：肾结石；全身反应：热潮红、感染、僵直、体重减轻、流感样症状。

本品对常规的生化检验指标没有具临床意义的影响，临床报道本品对血钾、血糖、尿酸、血液尿素氮肌酐、肝功能检测没有具临床意义的影响。但可能与白细胞计数下降有关(详见白细胞减少、中性粒细胞减少的预防措施)。

2. 良性前列腺增生

通过 965 例良性前列腺增生患者参加的国际多中心临床试验总结了甲磺酸多沙唑嗪片的不良事件的发生率情况。汇总七项安慰剂对照临床试验数据，其中伴随高血压的患者口服甲磺酸多沙唑嗪片每次 1-16 mg，每日一次，血压正常者口服本品每次 0.5-8 mg，每日一次。

从这七项临床研究中统计出的甲磺酸多沙唑嗪片组不良反应发生率 ＞ 1%% 的情况列于表 2 中。除头晕、疲劳、低血压、水肿、呼吸困难外，其他不良反应甲磺酸多沙唑嗪片组和安慰剂对照组无显著差异。头晕和呼吸困难与用药剂量有关。

表 2：安慰剂对照研究中的不良反应

良性前列腺增生症

在这些安慰剂对照研究中，665 例患者服用甲磺酸多沙唑嗪片治疗了 85 天后，发现新的不良反应。有些少于 1% 的不良反应不能通过在安慰剂组中的发生情况进行分辨。发生率少于 1% 但具有临床意义的不良反应有(多沙唑嗪 vs 安慰剂)：心血管系统：心绞痛(0.6% vs. 0.7%)，体位性低血压(0.3% vs 0.3%)，晕厥(0.5% vs 0.0%)，心动过速(0.9% vs 0.0%)；泌尿系统：排尿困难(0.5% vs 1.3%)；精神疾病：性欲降低(0.8% vs 0.3%)。患者治疗 3 年的安全性特征与安慰剂对照研究的结果相似。

甲磺酸多沙唑嗪片的大多数不良反应是轻微的。

上市后的不良反应已有报道：

自主神经系统：阴茎异常勃起；

中枢神经系统：反应迟钝。

内分泌系统：男性女乳症；

胃肠道系统：呕吐；

全身反应：过敏反应；心率：心动过缓；

造血系统：白细胞减少，血小板减少；

肝/胆系统：肝炎，淤胆型肝炎；

呼吸系统：支气管痉挛加剧；皮肤症状：荨麻疹。

感觉系统：术中虹膜松弛综合征(见注意事项，白内障手术)。

泌尿系统：血尿症，排尿困难，尿频，夜尿症。

已知对喹唑啉类（如哌唑嗪和特拉唑嗪）或本品的任何成份过敏者禁用。

近期发生心肌梗死者禁用。已接受多沙唑嗪治疗者如发生心肌梗死，应针对个体情况决定其梗死后的治疗。

有胃肠道梗阻、食道梗阻或任何程度胃肠道腔径缩窄病史者禁用本品。

多沙唑嗪为选择性α受体阻滞剂。通过选择性、竞争性阻断神经节后α₁肾上腺素能受体，达到扩张血管，减少血管阻力，降低血压的作用。

多沙唑嗪是α₁肾上腺素能受体 A₁亚型的有效阻滞剂，而前列腺α₁受体 70% 以上为 A₁亚型，故可通过选择性阻断位于基质、被膜和膀胱颈部平滑肌中的α₁肾上腺素能受体（主要为 A₁亚型）而改善良性前列腺增生的症状。

多沙唑嗪可适度升高高密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇的比值，但其临床重要意义尚未确定。

体外研究表明，5μmol 多沙唑嗪 6’-和 7’-羟基化代谢产物具有抗氧化作用。

甲磺酸多沙唑嗪片口服吸收良好，血浆药物浓度达峰时间约 2～3 小时，生物利用度约为 65%，说明存在肝脏首过代谢。与食物同服可降低多沙唑嗪的峰血浆浓度和药-时曲线下面积，但无统计学及临床意义。

在治疗剂量范围内，血浆蛋白结合率约为 98%。多沙唑嗪在肝脏被广泛代谢，主要代谢途径为 o-脱甲基化和羟基化。口服本品 2 mg，大约 63% 的药物经粪便排泄，9% 的药物经尿排泄。

从粪便中排泄的原形药物大约为 4.8%，从尿中排泄的原形药物极少。本品的血浆清除呈双相，终末半衰期为 22 小时。老年患者和肾脏损害患者的药代动力学无明显改变。

目前有关多沙唑嗪在肝功能受损患者中使用及其与已知影响肝脏代谢药物（如西咪替丁）作用的资料尚不充分。

在一项 12 例中度肝功能受损患者临床试验中，单剂多沙唑嗪的药时曲线下面积（AUC）升高 43%，口服清除率减少 40%。与其它完全经肝脏代谢的药物一样，肝功能受损患者使用多沙唑嗪应慎重。

毒理作用

遗传毒性:

本品微核试验、鼠伤寒沙门氏菌诱变试验和人体外周血细胞培养染色体畸变试验未见阳性。

生殖毒性:

大鼠口服 20 mg/Kg/日甲磺酸多沙唑嗪（AUC 为人每日口服 12 mg 的 4 倍），可见雄性生殖力下降，停药后两周可恢复。家兔和大鼠分别口服 41 和 20 mg/Kg（其血药浓度分别为人每日口服 12 mg 本品 C_max和 AUC 的 10 倍和 4 倍），对胎儿未见影响。家兔给予 82 mg/Kg/日可见胎儿存活率下降。本品可通过胎盘屏障。大鼠母体动物给予多沙唑嗪 40 或 50 mg/Kg/日（AUC 为人每日口服 12 mg 的 8 倍）可使胎儿出生后生长发育减缓。哺乳期大鼠口服本品后乳汁中的药物浓度为其血药浓度的 20 倍以上。

长期毒性:

SD 大鼠口服 80 mg/Kg/日 6 个月和 40 mg/Kg/日（AUC 为人每日口服 12 mg 的 8 倍），12 个月后可见心肌坏死和纤维化。大鼠和小鼠按同样方式给予本品 40 mg/Kg/日（大鼠 AUC 为人的 8 倍，小鼠 C_max与人的相等）18 个月均可见心肌纤维化。低剂量（10 mg/Kg/日或 20 mg/Kg/日）时两种动物均未见心脏毒性。犬口服 20 mg/Kg/日（C_max为人每日口服 12 mg 的 14 倍）12 个月和 Wistar 大鼠口服 100 mg/Kg/日（C_max为人每日口服 12 mg 的 15 倍）12 个月后未见该损伤。 致癌作用:本品未见有致癌作用。