达菲林（注射用双羟萘酸曲普瑞林）

对活性成份、GnRH，GnRH 类似物或其中任何组成成份高度过敏者。

妊娠和哺乳期妇女禁用。

曲普瑞林是一种人工合成的十肽，是促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂类似物。体外研究表明，曲普瑞林对培养的分散大鼠单层垂体细胞刺激黄体生成素（LH）释放活性是天然 GnRH 活性的 100 倍，从垂体受体位点取代 125I-GnRH 活性是天然 GnRH 活性的 20 倍。在动物试验中，曲普瑞林刺激 LH 释放活性比天然 GnRH 活性高 13 倍，刺激促卵泡激素（FSH）释放活性比天然 GnRH 活性高 21 倍。

【临床药理】

作用机制

参见【药理毒理】药理作用

药效学

参见【药理毒理】药理作用

遗传药理学

未进行相关研究。

患者（男性和女性）接受本品肌注后，在注射后约 2-4 小时观察到曲普瑞林血浆浓度峰值。在下降浓度阶段（在第一个月期间持续下降）之后，残留曲普瑞林水平保持恒定，直至注射后第三个月末。

前列腺癌

在一项涉及 14 名前列腺癌的患者的药物代谢动力学研究中，双羟萘酸曲普瑞林单次给药后显示曲普瑞林峰浓度出现在给药后 0.11±0.06 天，最大浓度为 35.70±18.26 ng/mL。曲普瑞林平均血药浓度的再次升高是在给药后第 17-31 天，峰浓度出现在第 24 天（0.32±0.25 ng/mL）。此后曲普瑞林的血药浓度保持稳定，直到第 91 天（0.06±0.05 ng/mL）。

子宫内膜异位症

旨在比较本品和注射用醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂（达菲林，3.75 mg）临床疗效和安全性的中国 III 期研究中，给予曲普瑞林缓释制剂后，两种制剂均迅速达到了最大血浆浓度，随后下降至一个假平台期，此时两种制剂的残留血浆水平具有可比性，且在预期暴露持续时间内仍可检测到（曲普瑞林 1 个月缓释制剂为 28 日，曲普瑞林 3 个月缓释制剂为 84 日）。

醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂分别在给药后 2 小时（中位 T_max范围为 1-4 小时）和 4 小时（中位 T_max范围为 0.5-大约 12 小时）时达到血浆浓度的峰值。双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂注射后的几何平均 C_max是醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 4.5 倍（醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和首次注射双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂的浓度峰值分别为 5.39 和 24.3 ng/mL）。尽管醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 C_min高于（1.5 倍）双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂（几何平均值为 0.0509 ng/mL 和 0.0345 ng/mL），但两种制剂的总体 Cmin 范围相当，浓度范围大约在 0.01-0.1 ng/mL 之间。给药间期结束时（醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂分别为 28 天和 84 天），醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 C_trough高于（1.8 倍）双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂（几何均值分别为 0.135 和 0.0745 ng/mL），但两种制剂的 C_trough范围相近，浓度范围分别在 0.04-0.5 ng/mL（1 个月缓释制剂）和 0.02-0.4 ng/mL（3 个月缓释制剂）。

中枢性性早熟

在一项入组 32 名中国 CPP 患儿的研究中，双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂给药后 4 小时测量到受试者人群的曲普瑞林平均血药浓度为 47.6 ng/mL。在预期暴露（每次注射后 91 日）结束时，所有受试者的曲普瑞林水平仍可检测到，个体 C_trough水平比第 1 天观察到的浓度低 2-3 个数量级，与第 3 个月和第 6 个月的平均 C_trough水平具有可比性（分别为 0.0704 ng/mL 和 0.0661 ng/mL），这表明重复给药后曲普瑞林未蓄积。

前列腺癌

一项在两个平行组中开展的开放性、多中心、随机、对照药对照 III 期研究，旨在评估达菲林缓释制剂 15 mg 治疗前列腺癌的疗效和安全性。研究组 64 名患者接受双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂治疗 3 个月，对照组 59 名患者接受醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂治疗 3 个月。达菲林 15 mg（双羟萘酸曲普瑞林 3 个月制剂）在转移性前列腺癌患者中的临床疗效与达菲林 3.75 mg（醋酸曲普瑞林 28 天制剂）相似，并且可将血清 TPSA 和睾酮水平有效降低至去势水平、减小了前列腺体积，该作用可维持 3 个月。达菲林 15 mg 和达菲林 3.75 mg 的安全性特征与该药物的药理作用相当且一致，耐受性良好。

子宫内膜异位症

一项随机、1：1 对照、开放性研究共入选了 300 名中国子宫内膜异位症患者，比较本品与醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂（达菲林 3.75 mg）的临床疗效和安全性，研究观察到的曲普瑞林安全性特征与全球相似。

中枢性性早熟

一项开放、多中心、单臂 III 期研究，旨在评估曲普瑞林 3 个月缓释制剂在中国中枢性性早熟患儿中的疗效和安全性。在 mITT 人群中，研究人群包括 31 名受试者，年龄中位数（范围）为 7.5（5.0-9.0）岁，绝大多数是女童（28/31），这与 CPP 在一般人群中以女童为主的患病率一致。大多数患儿的Tanner 分期为 2-3，骨龄与实际年龄的差异中位差值为 2.8 岁。主要疗效终点：第 3 个月时获得 LH 抑制（定义为 GnRH 激发后的 LH 峰值 ≤ 3IU/L）的受试者比例达到 100％。在次要疗效终点中：第 6 个月时获得 LH 抑制（定义为 GnRH 激发后 LH 峰值 ≤ 3IU/L）的儿童比例达到 93.5%。总体而言，这项中国CPP患儿的研究观察到的曲普瑞林安全性特征与全球相似。

遗传毒性

曲普瑞林 Ames 试验，CHO 细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠 60 天（交配前至少 4 个发情周期）皮下注射曲普瑞林 2、20 和 200 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、2 和 16 倍）或 2 个月注射曲普瑞林缓释微球（约 20 μg/kg/天），对雌性大鼠生育力或一般生殖功能均未见明显影响。尚未进行曲普瑞林雄性生殖力评估。

妊娠大鼠在器官发生期给予曲普瑞林 2、10 和 100 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、0.8 和 8 倍），可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性，包括着床前丢失、再吸收增加和高剂量时平均活胎数减少。在大鼠和小鼠中未见致畸作用，其中，小鼠给药剂量为 2、20 和 200 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.1、0.7 和 7 倍）。

致癌性

在大鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 120、600 和 3000 μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 0.3、2 和 8 倍），给药 13-19 个月，导致死亡率增加，垂体良恶性肿瘤及组织肉瘤的发生率呈剂量相关性增加。在小鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 6000 μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 8 倍），给药 18 个月，未见致癌作用。