奥诺先（注射用右雷佐生）

250 mg

临床试验经验

由于临床试验是在各种条件下进行的，不良反应率相差很大，观察到的不良反应发生率不能与其他药物不良反应的发生率进行直接比较，并且也可能不能完全反映临床应用中的不良反应发生率。

本节中描述的不良反应是在恶性乳腺癌患者随机双盲安慰剂对照临床试验研究中，接受 FAC 方案（氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺）加右雷佐生或安慰剂的不良反应发生情况，试验中多柔比星用量是 50 mg/m²，疗程为每 3 周给药一次，直至疾病进展或产生心脏毒性。

采用 FAC 方案的患者加用右雷佐生比不加右雷佐生会引起更多的严重白细胞减少，中性粒细胞减少和血小板减少。

表 1 列出了乳腺癌患者接受 FAC 治疗中使用右雷佐生或安慰剂的不良反应发生率，第 1 及第 3 列分别表示：FAC + 右雷佐生、FAC + 安慰剂第 1-6 个疗程时的不良反应，第 2、4 列分别表示：FAC + 右雷佐生、FAC + 安慰剂第 7 个及以上疗程时的不良反应。

表 1 所列的不良反应发生率是右雷佐生与安慰剂相比较，右雷佐生手臂注射部位疼痛出现频率更高些。

禁用于不含有蒽环类药物的化疗方案。

作用机制

右雷佐生发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右雷佐生为 EDTA 的环状衍生物，可透过细胞膜。实验室研究结果显示，右雷佐生在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子介导的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。

药效学

无。

右雷佐生已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。右雷佐生药代动力学符合二室模型一级动力学消除，用多柔比星 60 mg/m²、右雷佐生的剂量范围 60 至 900 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²、右雷佐生固定剂量 500 mg/m²，滴注时间 15 分钟以上。结果表明：在 60-900 mg/m²剂量范围内，右雷佐生血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与给药剂量呈线性关系。在用 50 mg/m²多柔比星之前 15-30 分钟，先静脉滴注 500 mg/m 本品 15 分钟，右雷佐生平均血浆浓度峰值为 36.5 μg/mL。表 2 总结了右雷佐生的重要药代动力学参数。

分布

经快速分布相（0.2-0.3 h）后，右雷佐生在 2-4 h 内达到分布平衡，给予本品 500 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²后，右雷佐生的平均稳态分布容积为 22.4L/m²，其主要分布在体液中（25L/m²）。

体外实验证明右雷佐生不与血浆蛋白结合。

代谢

右雷佐生定性代谢研究证实，在人和动物的尿液中存在原形药、1 种二元酸二酰胺裂解产物及 2 种一元酸一酰胺环状产物。药代动力学研究中未检测代谢物的浓度。

排泄

右雷佐生主要由尿排泄，500 mg/m²的右雷佐生有 42% 由尿排泄。在右雷佐生 500 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²剂量下，肾脏平均清除率为 3.35L/h/m²。

特殊人群

儿童患者

本品尚未在儿童患者中进行药代动力学研究。

肾功能不全患者

对肾功能不全的患者给予本品静脉滴注剂量 150 mg/m²持续 15 分钟后，进行了右雷佐生的药代动力学研究。肾功能不全的患者对右雷佐生清除率降低。与对照组相比，中度肾功能不全（CL_CR：30-50 mL/min）至重度肾功能不全（CL_CR<30 mL/min）患者的 AUC_0-inf均值增加了两倍。模型表明，肌酐清除率<40 mL/min 的受试者与对照组（CL_CR>80 mL/min）相比，本品剂量减少 50%，即可达到等效暴露量（AUC_0-inf）。

肝功能不全患者

本品尚未在肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

遗传药理学

无。

遗传毒性

右雷佐生 Ames 试验结果阴性，体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞（微核试验）结果为阳性。

生殖毒性

重复给药毒性试验结果提示，右雷佐生有可能损伤男性患者生育力。大鼠给予右雷佐生 6 周，在剂量低至每周 30 mg/kg（以 mg/m²计为人用量的 1/3）时即可引起睾丸萎缩。犬给予右雷佐生 13 周，剂量低至每周 20 mg/kg（以 mg/m²计约与人用量相当）时即可引走睾丸萎缩。

右雷佐生在明显低于临床推荐剂量时，即可在大鼠和兔中导致母体毒性、胚胎毒性和致畸性。妊娠大鼠在器官形成期给予右雷佐生，剂量 ≥ 2 mg/kg/日（以 mg/m²计为人用量的 1/40）时可见母体毒性，剂量 8 mg/kg/日（以 mg/m²计约为人用量的 1/10）时可见胚胎毒性和致畸作用。大鼠中的致畸作用包括肛门闭锁、小眼和无眼。在器官形成期子宫内给予右雷佐生 8 mg/kg，可损伤雌性、雄性子代大鼠发育成熟后的生育力。妊娠兔在器官形成期给予右雷佐生 5 mg/kg/日或以上剂量（以 mg/m²计约为人用量的 1/10）时可引起母体毒性，20 mg/kg/日（以 mg/m²计为人用量的 1/2）剂量时可见胚胎毒性和致畸作用。兔中致畸作用包括骨骼畸形（如短尾、肋骨及胸骨畸形）、软组织异常（皮下、眼和心脏出血）以及胆囊和肺中叶发育不良。

致癌性

右雷佐生尚未进行动物长期致癌研究，美国国立癌症研究所一项研究报告称，长期给予雷佐生（外消旋混合物、右雷佐生 ICRF-187、其对映体 CRF-186）在大鼠中有恶性肿瘤发展的相关性，在小鼠中也可能存在类似情况。