恒宜（阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊）

在国外进行的为期 24 个月的多中心双盲、随机对照的临床研究中观察了本品的安全性。其中发生在 1% 以上的不良事件如下：

表 1：临床不良事件

表 2：引起用药中断的不良事件

发生率在 1% 以下的不良事件如下：

以下为文献报道的或是上市后使用中发现的有关双嘧达莫和阿司匹林的不良反应：

下列患者禁用：

药理作用

本品为双嘧达莫与阿司匹林组成的复方制剂。本品的抗血栓作用为双嘧达莫和阿司匹林的联合抗血小板作用。

双嘧达莫的作用机理为：

据国外文献报道，阿司匹林与双嘧达莫间无显著的相互作用。各成分的动力学参数并未因合并给药(如复方双嘧达莫缓释胶囊)而发生改变。

双嘧达莫：

吸收：单次口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊（阿司匹林 25 mg 和双密达莫 200 mg）后，双嘧达莫的血药浓度达峰时间为 3.39±0.90 小时，峰浓度为 1686.01±473.06 ng/ml。每日一次，多剂量口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊（阿司匹林 25 mg 和双嘧达莫 200 mg）后，第 7～8 天血药浓度达稳态，双嘧达莫的稳态平均血药浓度为 409.33±127.72 ng/ml。

分布：双嘧达莫具有高度亲水性(log P = 3.71, pH = 7)；但是，动物研究结果显示双嘧达莫基本上不透过血-脑脊液屏障。双嘧达莫稳态的分布容积约 92L，约 99% 的双嘧达莫与血浆蛋白结合，主要为 1-酸糖蛋白及白蛋白。

代谢及消除：双嘧达莫在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合，生成最初的代谢物单葡糖醛酸代谢物，具较低的药物活性。在血浆中，药物总量的 80% 以药物原形存在，约 20% 以单葡糖醛酸代谢物形式存在。多数的葡萄糖醛酸代谢物(约 95%)经肝脏排泄，已有证据表明其具肝肠循环。肾排泄原形药物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代谢物也很低(约 5%)。口服复方双嘧达莫缓释胶囊后的消除半衰期约为 13.6 小时。

特殊人群：

老年患者：国外研究结果表明，老年健康人（>65 岁）口服复方双嘧达莫缓释胶囊后，双嘧达莫血浆浓度（以 AUC 检测）比小于 55 岁的人的血浆浓度约高 40%。

阿司匹林：

吸收：单剂量口服复方双嘧达莫缓释胶囊（阿司匹林 25 mg 和双嘧达莫 200 mg）后，约 1.17±0.47 小时达水杨酸血药浓度峰值，峰浓度为 1614.07±234.13 ng/ml。阿司匹林在肝及胃肠壁中水解成水杨酸，约 50%~75% 的给药剂量以阿司匹林原形药物达体循环。

分布：阿司匹林极少与血浆蛋白结合，分布的表观容积低(10L)。它的代谢物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但呈浓度依赖型(非线性)。在低浓度时(100 g/ml)，约 90% 的水杨酸与蛋白结合。水杨酸在体内广泛分布于组织和体液，包括中枢神经系统、乳汁及胎盘组织。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，发生在血浆浓度接近 200 g/ml 时。

代谢和消除：阿司匹林在血浆中快速水解成水杨酸，半衰期 20 分钟。水杨酸在肝中结合主要形成水杨尿酸，葡萄糖醛酸结合物及一些次要的代谢物。当毒性剂量时(10~20 g)，血浆半衰期可增加至 20 多小时。

国外文献报道，口服复方双嘧达莫缓释胶囊后，乙酰水杨酸按一级动力学消除，半衰期为 0.33 小时。水杨酸半衰期为 1.71 小时。在低剂量时，半衰期约 2~3 小时。在高剂量时，水杨酸按零级动力学消除(消除速率与血浆浓度相关)，半衰期为 6 小时或更高。原形药物的肾脏排泄依赖于尿液 PH。当尿液 PH 值高于 6.5 时，游离水杨酸肾清除率从 5% 增加到 80%。碱化尿液是处理水杨酸过量的关键方法。当治疗剂量时，约 10% 以水杨酸排泄，75% 以水杨尿酸、葡萄糖醛酸结合物排泄。

特殊人群用药：

肝功能不全：严重肝功能不全患者应避免使用阿司匹林。

遗传毒性：双嘧达莫和阿司匹林（1∶5）联合用药，Ames 试验、小鼠和苍鼠体内染色体畸变试验、微核实验结果均为阴性。

生殖毒性：双嘧达莫和阿司匹林按比例 1∶4.4 经口服给予大鼠和家兔，剂量分别高达 405（75＋330）mg/kg/天和 135（25＋110）mg/kg/天，均未见致畸作用，但大鼠出现流产。在这些试验中，大鼠和家兔分别单独给予阿司匹林 300 mg/kg/天和 110 mg/kg/天（按 mg/kg 计算，分别相当于人推荐剂量的 330 和 110 倍），出现致畸作用，分别为（大鼠）脊柱裂、露脑、小眼球等和（家兔）颅骨与上颌发育不全、皮肤透明等。