优普洛（罗替高汀贴片）

（1）4.5 mg/10 cm²（释药量 2 mg/24 h）

（2）9 mg/20 cm²（释药量 4 mg/24 h）

（3）13.5 mg/30 cm²（释药量 6 mg/24 h）

（4）18 mg/40 cm²（释药量 8 mg/24 h）

1. 安全性概述 

根据安慰剂对照临床试验的汇总分析，1307 名接受本品治疗的患者和 607 名接受安慰剂治疗的患者中，分别有 72.5% 和 58.0% 的患者报告了至少 1 例不良反应。治疗开始时可能发生多巴胺能不良反应，如：恶心和呕吐。继续治疗时，这些反应通常为轻度或中度，且呈一过性。接受本品治疗的患者中，超过 10% 的患者出现恶心、呕吐、给药部位反应、嗜睡、头晕和头痛的不良反应。研究中，按照药品说明书所述轮换给药部位。830 名使用本品的患者中，35.7% 的患者出现给药部位反应，大多数呈轻度或中度，且仅限于给药部位。仅 4.3% 的接受本品治疗的受试者因此终止治疗。 

2. 不良反应列表 

下表列出了所有在帕金森病患者中开展的上述临床试验中出现的不良反应。不良反应按系统器官分类，分别列于相应发生频率项下（预计发生反应的患者人数）：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；非常罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度降序列出。 

不良反应列表

3. 特定的不良反应描述 

（1）睡眠突发和嗜睡 

罗替高汀能引起嗜睡（包括白天过度嗜睡）和睡眠突发。在个别病例中，“睡眠突发”发生于驾驶过程中，并导致机动车事故（参见[注意事项]）。 

（2）冲动控制障碍 

接受多巴胺受体激动剂（包括罗替高汀）治疗的患者可能发生病理性赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食症及强迫性进食（参见[注意事项]）。 

（3）特殊人群 

在日本开展的临床研究中，罗替高汀用药后观测到 CPK 升高的不良事件。在双盲研究（帕金森病及不宁腿综合征患者）中，其在日本受试者中的发生率为：罗替高汀组 3.4%，安慰剂组 1.9%。在所有双盲研究和开放研究中观测到的大部分 CPK 升高的不良事件都已缓解，且其严重程度为轻度。未在其他人群中定期监测 CPK 水平。 

（4）疑似不良反应的报告 

在本品获得上市批准后，疑似不良反应的报告很重要。这可以持续监测本品的获益/风险比。医护专业人员需通过相应的报告系统，报告疑似不良反应。 

（5）中国受试者安全性概述 

本品在中国早期特发性帕金森病受试者中开展的一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床试验中，共 247 名受试者随机分组（124 名受试者接受罗替高汀治疗，123 名受试者接受安慰剂治疗）。共 134 名受试者（54.3%）报告了不良反应。其中，罗替高汀组和安慰剂组不良反应发生率相当，分别有 57.3% 和 51.2% 的受试者报告了至少 1 例不良反应。常见的不良反应如恶心、呕吐、嗜睡、头晕、红斑、瘙痒，在罗替高汀组的报告率为 5.6% 至 8.9%，在安慰剂组中的报告率为 1.6% 至 5.7%。研究中，受试者报告的不良反应大多数呈轻度或中度，其在罗替高汀组和安慰剂组中的报告率分别为 94.4% 和 95.2%。 

本品在中国晚期特发性帕金森病受试者中开展的一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床试验中，共 346 名受试者随机分组（174 名受试者接受罗替高汀治疗，172 名受试者接受安慰剂治疗）。共 189 名受试者（54.6%）报告了不良反应。其中，罗替高汀组较安慰剂组不良反应发生率略高，分别有 59.2% 和 50.0% 的受试者报告了至少 1 例不良反应。常见的不良反应如恶心、运动障碍、头晕、瘙痒，在罗替高汀组的报告率为 6.3% 至 10.9%，在安慰剂组中的报告率为 1.2% 至 5.8%。研究中，受试者报告的不良反应大多数呈轻度或中度，其在罗替高汀组和安慰剂组中的报告率分别为 94.2% 和 96.5%。

对本品有效成份或任一辅料过敏者禁用。

接受磁共振成像或心脏复律者禁用（参见【注意事项】）。

罗替高汀是一种非麦角碱多巴胺激动剂。罗替高汀治疗帕金森病的确切作用机制尚不明确，但认为与激活大脑尾状壳核的多巴胺受体有关。

在一项全球药物开发项目中评价了罗替高汀治疗特发性帕金森病体征和症状的有效性。该项目包含 4 项平行、随机、双盲、安慰剂对照的关键性研究和 3 项探讨帕金森病特定方面的研究。

两项关键性试验（SP512 第 I 部分和 SP513 第 I 部分）探讨了罗替高汀治疗特发性帕金森病体征和症状的有效性，研究人群包括未接受多巴胺受体激动剂联合治疗、未接受左旋多巴或既往左旋多巴治疗持续时间 ≤ 6 个月的患者。主要评价指标为帕金森病统一评分量表（UPDRS）中日常生活活动（ADL）部分（第 II 部分）和运动检查部分（第 III 部分）的评分。根据受试者对治疗的反应确定疗效，包括应答情况及 ADL 和运动检查部分（UPDRS 第 II＋III 部分）总评分的绝对改善情况。

双盲研究 SP512 第 I 部分，177 名患者接受罗替高汀治疗，96 名患者接受安慰剂治疗。患者的起始剂量为 2 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h 直至罗替高汀最佳剂量，最大可达 6 mg/24 h。各治疗组患者最佳剂量维持期均为 6 个月。

维持期结束时，罗替高汀治疗组 91% 受试者的最佳剂量为最大推荐剂量 6 mg/24 h。UPDRS 评分改善达 20% 的受试者，在罗替高汀治疗组占 48%，在安慰剂组占 19%（组间差异 29%，CI_95%18%；39%，p＜0.0001）。罗替高汀治疗组 UPDRS 评分（第 II＋III 部分）平均改善了-3.98 分（基线值 29.9 分），而安慰剂治疗组则恶化了 1.31 分（基线值 30.0 分）。组间差异为 5.28 分，具有统计学意义（p＜0.0001）。

双盲研究 SP513 第 I 部分，213 名患者接受罗替高汀治疗，227 名患者接受罗匹尼罗治疗，117 名患者接受安慰剂治疗。患者的起始剂量为 2 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h 直至罗替高汀最佳剂量，4 周后可达到最大剂量 8 mg/24 h。在罗匹尼罗治疗组，患者滴定至最佳剂量，13 周后可达到最大剂量 24 mg/日。各组患者治疗维持期均为 6 个月。

维持期结束时，罗替高汀治疗组 92% 受试者的最佳剂量为最大推荐剂量 8 mg/24 h。UPDRS 评分改善达 20% 的受试者，在罗替高汀治疗组占 52%，在罗匹尼罗组占 68%，在安慰剂组占 30%（罗替高汀组和安慰剂组组间差异 21.7%，CI_95%11.1%；32.4%，罗匹尼罗组和安慰剂组组间差异 38.4%，CI_95%28.1%；48.6%，罗匹尼罗组和罗替高汀组组间差异 16.6%，CI_95%7.6%；25.7%）。罗替高汀治疗组 UPDRS 评分（第 II＋III 部分）平均改善了 6.83 分（基线值 33.2 分），罗匹尼罗组平均改善了 10.78 分（基线值 32.2 分），安慰剂治疗组平均改善了 2.33 分（基线值 31.3 分）。活性治疗组与安慰剂组之间的差异均具有统计学意义。该研究未证实罗替高汀不劣于罗匹尼罗。

后续进行的一项开放的国际多中心研究（SP824），探讨了本品直接替换罗匹尼罗、普拉克索或卡麦角林的耐受性及其对特发性帕金森病受试者的疗效。116 名患者用最大剂量达 8 mg/24 h 的罗替高汀替换之前的口服药物治疗，其中 47 名患者之前接受罗匹尼罗，最大剂量 9 mg/日；47 名之前接受普拉克索，最大剂量 2 mg/日；22 名之前接受卡麦角林，最大剂量 3 mg/日。研究表明，改用罗替高汀治疗是可行的，但患者需略微调整给药剂量（中位数 2 mg/24 h），罗匹尼罗组仅 2 名需调整、普拉克索组 5 名、卡麦角林组 4 名。UPDRS 第 I-IV 部分评分得到改善。安全性与既往研究观察到的结果一致。

在一项针对早期帕金森病患者的随机、开放研究（SP825）中，25 名患者随机入组罗替高汀治疗组，26 名随机入组罗匹尼罗治疗组。分别调整给药剂量至最佳剂量，或最大剂量（8 mg/24 h 或 9 mg/日）。两组的清晨运动功能和睡眠均有改善。维持期治疗 4 周后，患者的运动症状（UPDRS 第 III 部分），罗替高汀治疗组改善了 6.3±1.3 分，罗匹尼罗治疗组改善了 5.9±1.3 分。患者的睡眠（PDSS），罗替高汀治疗组改善了 4.1±13.8 分，罗匹尼罗治疗组改善了 2.5±13.5 分。除给药部位反应外，两组的安全性具有可比性。

在先前对比试验后开展的研究 SP824 及 SP825 中，罗替高汀和罗匹尼罗在相同剂量时疗效相当。

其他两项关键性试验（SP650DB 和 SP515）在联合使用左旋多巴治疗的患者中开展。主要评价指标为“关”时间（小时）的减少。根据受试者对治疗的反应确定疗效，包括应答情况及“关”时间绝对值的改善情况。

在双盲研究 SP650DB 中，113 名患者接受最大剂量达 8 mg/24 h 的罗替高汀治疗，109 名患者接受最大剂量达 12 mg/24 h 的罗替高汀治疗，119 名患者接受安慰剂治疗。患者的起始剂量为 4 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h，直至罗替高汀最佳剂量。各组患者均维持其最佳剂量治疗 6 个月。维持期结束时，改善至少为 30% 的受试者在罗替高汀 8 mg/24 h 和 12 mg/24 h 组中分别占 57% 和 55%，在安慰剂组中占 34%（罗替高汀组与安慰剂组组间差异分别为 22% 和 21%，CI_95%10%；35% 和 8%；33%，p＜0.01）。罗替高汀治疗组的平均“关”时间分别减少 2.7 小时和 2.1 小时，而安慰剂治疗组只减少 0.9 小时。差异具有统计学意义（分别为 p＜0.001 和 p = 0.003）。

在双盲研究 SP515 中，201 名患者接受罗替高汀治疗，200 名患者接受普拉克索治疗，100 名患者接受安慰剂治疗。罗替高汀治疗组患者的起始剂量为 4 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h，直至罗替高汀的最佳剂量，最大剂量 16 mg/24 h。在普拉克索治疗组，第一周使用剂量为 0.375 mg，第 2 周为 0.75 mg，而后每周增加 0.75 mg，直至最佳剂量，最大剂量 4.5 mg/日。各组患者治疗维持期均为 4 个月。

维持期结束时，改善至少为 30% 的受试者在罗替高汀组占 60%，在普拉克索组占 67%，在安慰剂组占 35%（罗替高汀组和安慰剂组组间差异为 25%，CI_95%13%；36%，普拉克索组和安慰剂组组间差异为 32%，CI_95%21%；43%，普拉克索组与罗替高汀组组间差异为 7%，CI_95%-2%；17%）。罗替高汀治疗组、普拉克索治疗组和安慰剂组的平均“关”时间分别减少了 2.5 小时、2.8 小时和 0.9 小时。活性治疗组与安慰剂组之间的差异全部具有统计学意义。

另一项国际多中心双盲研究（SP889）在 287 名清晨运动症状控制不佳的早期或晚期帕金森病患者中开展。其中 81.5% 的患者接受了左旋多巴联合用药。190 名患者接受了罗替高汀治疗，97 名患者接受了安慰剂治疗。患者的起始剂量为 2 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h，在 8 周内调整至罗替高汀或安慰剂的最佳剂量，最大剂量 16 mg/24 h，随后接受 4 周的维持治疗。主要评价指标为，根据 UPDRS 第 III 部分评价的清晨运动功能和根据改良的帕金森病睡眠量表（PDSS-2）评价的夜间睡眠障碍。维持期结束时，患者的 UPDRS 第 III 部分平均评分，罗替高汀治疗组改善了 7.0 分（基线值 29.6 分），安慰剂治疗组改善了 3.9 分（基线值 32.0 分）。平均 PDSS-2 总评分分别改善了 5.9 分（罗替高汀，基线值 19.3 分）和 1.9 分（安慰剂，基线值 20.5 分）。主要评价指标的治疗差异具有统计学意义（p = 0.0002 和 p＜0.0001）。

皮肤黏附性

一项多中心、随机、双盲、双向、交叉研究，对改进室温贴片和冷藏贴片的皮肤黏附性进行了比较。研究中，52 名门诊患者接受 8 mg/24 h 的罗替高汀透皮贴片。每天 24 小时，连续 2 天使用贴片，以比较其皮肤黏附性。研究表明，改进室温贴片的皮肤黏附性优于冷藏贴片（黏附性充分即，贴片大于 70% 的部分仍黏附于皮肤：改进室温贴片为 ＞ 90%；冷藏贴片为 ＜ 83%。）。两种贴片的皮肤耐受性可比。可观察的皮肤红斑大部分为轻度，无严重红斑出现。

国内临床试验：

一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的研究（SP0914），评价了本品在中国早期特发性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，124 名患者接受罗替高汀治疗，123 名患者接受安慰剂治疗。患者的起始剂量为 2 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h，直至罗替高汀或安慰剂的最佳剂量，最大剂量 8 mg/24 h，随后接受 24 周的维持治疗。基线时，平均 UPDRS（第 II＋III 部分）总评分，罗替高汀组和安慰剂组分别为 32.0 分和 32.7 分。维持期结束时，罗替高汀组平均 UPDRS（第 II＋III 部分）总评分较基线值的显著改善，优于安慰剂组（罗替高汀组与安慰剂组分别改善了-4.9 分和-0.2 分；LS 均值相差-4.82 分；p＜0.0001）。UPDRS（第 II＋III 部分）有显著较高比例（分别为 20%，25% 和 30%）治疗应答的受试者，在罗替高汀组分别为 42.3%、32.5% 和 30.9%，安慰剂组分别为 22.3%、17.4% 和 14.0%；p ≤ 0.0054。

一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的研究（SP1037），评价了本品在中国左旋多巴控制不佳的晚期特发性帕金森病患者中的有效性和安全性。研究中，174 名患者接受罗替高汀治疗，172 名患者接受安慰剂治疗。患者的起始剂量为 4 mg/24 h，每周增加 2 mg/24 h，直至罗替高汀或安慰剂的最佳剂量，最大剂量 16 mg/24 h，随后接受 12 周的维持治疗。主要评价指标为从基线到双盲维持期结束时“关”时间的绝对改变。全分析集人群采用末次观测值结转法（LOCF），基线时，罗替高汀组与安慰剂组的平均“关”时间分别为 6.93 小时和 6.84 小时。维持期结束时，罗替高汀组的平均“关”时间较基线值的显著减少，优于安慰剂组（罗替高汀组与安慰剂组分别减少了-2.36 小时和-1.13 小时；LS 均值相差-1.20 小时；p = 0.0002）。

遗传毒性 

罗替高汀 Ames 试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，小鼠淋巴瘤细胞tk 基因突变试验结果为阳性。 

生殖毒性 

雌性大鼠于交配前、交配期直至妊娠第 7 天皮下注射罗替高汀（1.5、5、15 mg/kg/天），所有剂量组均未见胚胎着床，最低剂量为人最大推荐剂量（MRHD）8 mg/24 h 的 2 倍（根据 mg/m²计算）。雄性大鼠于交配前 70 天直至交配期间给药，未见对生育力的影响，但最高剂量时附睾精子活力降低，无反应剂量（5 mg/kg/天）为 MRHD 的 6 倍（根据 mg/m²计算）。雌性大鼠皮下注射罗替高汀，交配前 2 周至交配前 4 天剂量分别为 10、30、90 mg/kg/天，交配前 3 天至妊娠第 7 天所有试验组均给药 6 mg/kg/天（根据 mg/m²计算约为 MRHD 的 4 倍），可见着床率明显降低（低剂量）或完全无着床（中剂量和高剂量）。罗替高汀对啮齿类动物着床的影响被认为与其降低催乳素水平相关。在人体中，绒毛膜促性腺激素而非催乳素对着床起关键作用。 

妊娠小鼠在器官形成期（妊娠第 6-15 天）皮下注射罗替高汀（10、30、90 mg/kg/天），高、中剂量导致骨骼骨化延迟发生率升高和胎仔体重降低，高剂量导致胚胎-胎仔死亡率升高，无反应剂量为 MRHD 的约 6 倍（根据 mg/m²计算）。妊娠大鼠在器官形成期（妊娠第 6-17 天）皮下注射罗替高汀（0.5、1.5、5 mg/kg/天），所有剂量均导致胚胎-胎仔死亡率升高，最低剂量低于 MRHD（根据 mg/m²计算），对大鼠的这种影响被认为与罗替高汀降低催乳素水平有关。妊娠兔在器官形成期（妊娠第 7-19 天）皮下注射罗替高汀（5、10、30 mg/kg/天），高、中剂量导致胚胎-胎仔死亡率升高，无反应剂量为 MRHD 的 12 倍（根据 mg/m²计算）。 

大鼠在妊娠和哺乳期（妊娠第 6 天直至产后第 21 天）皮下注射罗替高汀（0.1、0.3、1 mg/kg/天），最高剂量组的子代出现哺乳期的生长发育损害和长期神经行为异常；这些子代交配，对下一代的生长和存活也产生不良影响；无反应剂量（0.3 mg/kg/天）低于 MRHD（根据 mg/m²计算）。 

致癌性 

罗替高汀在小鼠和大鼠中开展了 2 年致癌性试验，小鼠给药剂量为 3、10、30 mg/kg，大鼠给药剂量为 0.3、1、3 mg/kg，均为每 48 小时皮下注射给药一次。在小鼠中，剂量达 MRHD 的 9 倍时未见肿瘤发生率升高。在大鼠中，所有剂量均导致睾丸间质细胞瘤和子宫肿瘤（腺癌、鳞状细胞癌）发生率升高。引发大鼠产生这些肿瘤的内分泌机制被认为与人类无关。因此，当暴露量达 MRHD 所产生血浆暴露量（AUC）的 4-6 倍时，未见引发相关肿瘤。 

其他 

在一项白化大鼠 6 个月毒理学试验中，罗替高汀最高剂量[血浆暴露量（AUC）至少为 MRHD 的 15 倍]组可见视网膜变性。在白化大鼠（白化大鼠血浆 AUC 达到 MRHD 的 4-6 倍）或白化小鼠 2 年致癌性试验中，或猴 1 年试验中，未见视网膜变性。该影响对人类的潜在意义尚未确定，但因可能涉及脊椎动物中普遍存在的机制破坏（即视网膜脱落），故不可忽略。