安福达（度他雄胺软胶囊）

不良事件	治疗第 1 年的发生率		治疗第 2 年的发生率
安慰剂(n = 2158)	本品(n = 2167)	安慰剂(n = 1736)	本品(n = 1744)
勃起障碍*	3%	6%	1%	2%
性欲变化(下降)*	2%	4%	＜1%	＜1%
射精障碍*	＜1%	2%	＜1%	＜1%
乳腺疾病 +	＜1%	1%	＜1%	1%

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药理作用

度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮(DHT)的转化。作为雄激素，DHT 在前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经 5α-还原酶转化为 DHT，5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶。Ⅱ型同工酶主要分布在生殖组织，而Ⅰ型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。

度他雄胺是 5α-还原酶Ⅰ型和Ⅱ型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与 5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解离度检测结果显示该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。

单用本品治疗*BPH*

在三项为期两年的安慰剂对照、双盲、国际多中心临床研究中，评价 4325 名良性前列腺增生症(超过 30cc)的男性患者使用本品 0.5 mg/天或安慰剂的主要疗效。

相比安慰剂，BPH 男性患者接受本品治疗，可降低发生急性尿潴留(AUR)和需要手术干预(SI)的风险，并可显著改善下尿路症状(LUTS)、最大尿流率(Q­max)和前列腺体积，可治疗和预防疾病进展。在前 24 个月内，可以观察到 LUTS、Qmax 和前列腺体积的改善。在后续为期 2 年的开放性研究中，LUTS 和 Qmax 持续改善，前列腺体积缩小状态继续维持。

本品与坦洛新联合治疗*BPH*

在一项为期 4 年的多中心、双盲、平行分组研究中，对 4844 名良性前列腺增生症(大于或等于 30cc)的男性受试者使用本品 0.5 mg/天或坦洛新 0.4 mg/天或本品 0.5 mg/天与坦洛新 0.4 mg/天联合治疗进行了评价。

2 年治疗的主要疗效终点为国际前列腺症状评分(IPSS)相比基线的改善程度。2 年治疗后，联合治疗组中，相对基线水平，修正的症状评分改善均值为-6.2 个单位，具有显著统计学差异。单用本品治疗组，相对基线水平，修正的症状评分改善均值为-4.9 个单位，而单用坦洛新治疗组为-4.3 个单位。联合治疗组中，相对基线水平，修正的最大尿流率改善均值为 2.4 ml/秒，而单用本品或坦洛新治疗组中，相对基线水平，修正的最大尿流率改善均值分别为 1.9 ml/秒和 0.9 ml/秒。联合治疗组中，相对基线水平，修正的 BPH 影响指数(BII)改善均值为-2.1 个单位，而单用本品或坦洛新治疗组分别为-1.7 和-1.5 个单位。

2 年治疗后，联合治疗组相比单用坦洛新组，总前列腺体积和前列腺移形区体积均减小，具有显著统计学差异。

4 年治疗的主要疗效终点为首个 AUR 或 BPH 相关手术事件出现的时间。4 年治疗后，与单用坦洛新组相比，联合治疗组发生 AUR 或 BPH 相关手术的风险显著降低(风险降低 65.8%，p＜0.001[95%CI54.7% 至 74.1%])。第 4 年时，AUR 或 BPH 相关手术的发生率，在联合用药组和单用坦洛新组分别为 4.2% 和 11.9%(p＜0.001)。与单用度他雄胺组相比，联合用药组 AUR 或 BPH 相关手术的风险降低了 19.6%，但两组无显著统计学差异(p = 0.18[95%CI-10.9% 至-41.7%])。第 4 年时，AUR 或 BPH 相关手术的发生率，在联合治疗组和单用度他雄胺组分别为 4.2% 和 5.2%。

“临床进展事件”定义为症状加重、国际前列腺症状评分(IPSS)升高以及各类 BPH 相关事件等，后者包括 AUR、尿失禁、尿路感染(UTI)和肾功能不全。4 年治疗后，联合治疗组相比单用坦洛新组，“临床进展事件”发生率较低，具有显著统计学差异(风险降低 44.1%，p＜0.001[95%CI33.6% 至 53.0%])。联合治疗组、单用坦洛新组和单用度他雄胺组的临床进展事件发生率分别为 12.6%、21.5% 和 17.8%。

自第 2 年至第 4 年，相对基线水平，各组修正的国际前列腺症状评分(IPSS)均有改善，且有显著统计学差异。第 4 年时，联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组中，修正的症状评分改善均值分别为-6.3 个单位、-5.3 个单位和-3.8 个单位。

4 年治疗后，联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组中，相对基线水平，修正的最大尿流率(Qmax)改善均值分别为 2.4 ml/秒、2.0 ml/秒和 0.7 ml/秒。从第 6 个月至第 48 个月期间的每 6 个月评估一次，联合治疗组与单用坦洛新组相比，修正的 Qmax 相对于基线水平的改善均值都较大，具有显著统计学差异(p＜0.001)。联合治疗组与单用度他雄胺组相比，修正的 Qmax 相对基线水平的改善均值，第 48 月时无显著统计学差异(p = 0.050)。

治疗 4 年时，利用 BPH 影响指数(BII)和 BPH 健康状态(BHS)作为衡量患者健康状况指标，联合治疗组显著优于单用坦洛新组和单用度他雄胺组(p＜0.001)。联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组修正的 BII 相对于基线水平的改善均值分别为-2.2 个单位、-1.8 个单位和-1.2 个单位。联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组修正的 BHS 相对于基线水平的改善均值分别为-1.5 个单位、-1.3 个单位和-1.1 个单位。

4 年治疗后，与单用坦洛新组相比，联合治疗组总前列腺体积和移行区体积缩小，具有显著统计学差异。

心衰

在一项为期 4 年，度他雄胺和坦洛新联合治疗与单用度他雄胺或单用坦洛新治疗 BPH 的对比研究中(CombAT 研究)，联合治疗组心衰(综合事件)发生率(14/1610，0.9%)高于两个单一药物治疗组：单用度他雄胺组为 4/1623(0.2%)，单用坦洛新组为 10/1611(0.6%)。与单用度他雄胺组相比，联合治疗组出现首次心衰事件时间的相对风险为 3.57[95%CI1.17，10.8]，而相比单用坦洛新组，联合治疗组的相对风险为 1.36[95%CI0.61，3.07]。

在一项为期 4 年，8231 例先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线 PSA 值在 2.5 ng/mL 和 10 ng/mL 之间，50 岁至 75 岁患者中进行的化学预防安慰剂和本品对比研究(REDUCE 研究)中，使用本品的受试者，心衰(综合事件)的发生率(30/4105，0.7%)高于使用安慰剂的受试者(16/4126，0.4%)，至出现首次心衰事件时间的相对风险估计为 1.91[95%CI1.04，3.50]。在合用α-阻滞剂的析因分析中，与没有合用本品和一种α-阻滞剂的受试者比较，联合治疗的心衰(综合事件)发生率高(1.0%，12/1,152)：单用本品组为 0.6%(18/2953)，安慰剂加一种α-阻滞剂组<0.1%(1/1399)，安慰剂组为 0.6%(15/2727)。尚未确认本品(单用或与一种α-阻滞剂联用)与心衰之间的因果关系(参见[注意事项])。

前列腺癌和高级别癌

在一项为期 4 年，8231 例先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线 PSA 值在 2.5 ng/mL 和 10 ng/mL 之间，50 岁至 75 岁患者中进行的安慰剂和本品对比研究(REDUCE 研究)中，有 6706 例受试者的前列腺针刺活检数据可供分析，以测定 Gleason 评分。研究中有 1517 名受试者被诊断患有前列腺癌。两个治疗组活检检测到的前列腺癌多数诊断为低级别癌症(Gleason 评分 5-6 分)。Gleason7-10 分的癌症发生率组间无差异(p = 0.81)。

度他雄胺组(n = 29,0.9%)与安慰剂组(n = 19,0.6%)相比，Gleason8-10 分的前列腺癌发病率在度他雄胺组较高(p = 0.15)。在第 1-2 年，度他雄胺组(n = 17，0.5%)与安慰剂组(n = 18，0.5%)检测出 Gleason8-10 分的前列腺癌患者的例数相似。在第 3-4 年，度他雄胺组(n = 12，0.5%)与安慰剂组(n = 1，＜0.1%)相比，诊断为 Gleason8-10 分的前列腺癌患者较多(p = 0.0035)。除了 4 年内的数据以外，没有其它更长观察期的关于度他雄胺对前列腺癌风险影响的数据。度他雄胺组各研究时间点之间(第 1-2 年和第 3-4 年)诊断为 Gleason8-10 分前列腺癌患者的百分数一致(各时间段均为 0.5%)，而安慰剂组在第 3-4 年诊断为 Gleason8-10 分前列腺癌患者的百分数小于第 1-2 年的百分数(分别为 ＜ 0.1% 和 0.5%)。在一项为期 4 年的 BPH 研究(CombAT 研究)中，研究方案不要求进行例行活检，所有前列腺癌诊断均基于对因活检。Gleason8-10 的癌症发生率分别为：度他雄胺组 0.5%(n = 8)，坦洛新组 0.7%(n = 11)，联合治疗组 0.3%(n = 5)(参见[注意事项])。

对前列腺特异抗原(*PSA*)和前列腺癌检测的影响

在 REDUCE 研究中，先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线 PSA 值在 2.5 ng/mL 和 10 ng/mL 之间的患者中，使用本品治疗 6 个月后，血清 PSA 平均值下降了约 50%，患者之间变异较大(标准差为 30%)。治疗 6 个月后，活检证实发现前列腺癌的受试者与未发现癌症者相比，本品治疗对血清 PSA 抑制程度相似。(参见[注意事项])

乳腺癌的发生率

在 BPH 单药治疗临床试验中，总计暴露于本品 3374 患者年。本品治疗组报告了 2 例男性乳腺癌，1 例出现在治疗 10 周后，另 1 例出现在治疗 11 个月后，安慰剂组也报告了 1 例乳腺癌。在一项 8231 例 50 岁至 75 岁男性先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线 PSA 值在 2.5 ng/mL 和 10 ng/mL 之间的临床试验(REDUCE 研究)中，总计暴露于本品 17489 患者年，另有暴露于度他雄胺与坦洛新联合治疗 5027 患者年的暴露量，任何治疗组均未出现乳腺癌病例。

两项病例对照流行病学研究(分别以美国(乳腺癌病例 n = 339 例，对照组 n = 6,780 例)、英国(乳腺癌病例 n = 398 例，对照组 n = 3,930 例)医疗数据库为基础)表明，应用 5α-还原酶抑制剂并不会增加男性乳腺癌的发病风险(见警告与注事事项)。根据美国研究的结果，未见 5α-还原酶抑制剂与男性乳腺癌存在正相关性(乳腺癌诊断前³1 年相较于 ＜ 1 年的使用相对风险比：0.70：95% 置信区间：0.34 至 1.45)。在英国研究中，使用 5α-还原酶抑制剂与未使用 5α-还原酶抑制剂的乳腺癌比数比估测值为 1.08；95% 置信区间为 0.62 至 1.87。

度他雄胺长期用药与男性乳腺癌之间的相关性目前尚未确立。

毒理研究

中枢神经系统毒性：大鼠和犬重复经口给予度他雄胺，相当于原形药物正常临床暴露剂量的 425 和 315 倍时，部分动物可见非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但未见明显组织病理学改变。

遗传毒性：

度他雄胺 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验，结果均为阴性。两种人体主要代谢产物的 Ames 试验或简化 Ames 试验，结果为阴性。

生殖毒性：

性成熟雄性大鼠经口给予度他雄胺达 31 周，剂量为 0.05、10、50 和 500 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.1 至 110 倍)，结果可见动物生育力呈剂量和时间依赖性降低；在 50 和 500 mg/kg/天组，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未见明显减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响可逆，所有剂量组均在停药 6 周后逐渐恢复，在第 14 周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药 14 周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。雄性大鼠经口给予度他雄胺 10、50 或 500 mg/kg/天，连续 29-30 周，与未给药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺(0.6-17 ng/mL)。

雌性大鼠生育力试验，动物经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 2.5 mg/kg/天组(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 2-10 倍)胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征(肛门与生殖孔的距离缩小)； ≥ 0.05 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.02 倍)组可见胎仔体重减轻。

妊娠大鼠经口给予度他雄胺，剂量小于人类最大推荐剂量(MRHD)(0.5 mg/次/日)10 倍时，可见雄性胎仔外生殖器异常(0.05 mg/kg/天组肛殖距减少)、乳头发育、尿道下裂和包皮腺胀大(所有剂量组包括 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天)。在相当于 MRHD 的 111 倍时，可见死产胎仔数增加；在剂量约为 MRHD 的 15 倍时，可见胎仔体重减少(2.5 mg/kg/天)。在剂量约为 MRHD 的 56 倍(12.5 mg/kg/天)时，可见骨骼变异发生率升高。

妊娠兔(妊娠第 7-29 天，涵盖外生殖器的发育晚期)经口给予度他雄胺，为 MRHD 的 28-93 倍时(30、100 和 200 mg/kg/天)，对胎仔的生殖乳突进行组织学评价，所遇剂量组可见雄性胎仔雌性化的证据。兔第二项胚胎胎仔研究，经口给药剂量为预期临床暴露量的 0.3-53 倍(0.05、0.4、3.0 和 30 mg/kg/天)，所有剂量组可见雄性胎仔中外生殖器雌性化的证据。

妊娠猕猴(12 只/组，妊娠第 20-100 天)静脉给予度他雄胺 400、780、1,325 或 2,010 ng/天，度他雄胺血液水平相当于人类精液中度他雄胺浓度。未见雄性胎仔外生殖器发育的明显异常。在最高剂量组时可见胎仔肾上腺重量减少、胎仔前列腺重量减少、胎仔卵巢和睾丸重量减少。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度(14 ng/mL)，上述剂量相当于一位 50 kg 女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受 5 mL 精液暴露(假设 100% 吸收)后，女性体内检测到的度他雄胺最大可能暴露水平的 0.8-16 倍(相当于 ng/kg 每日剂量的 32-186 倍)。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合(＞96%)，这可能会降低经阴道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。

大鼠围产期生殖毒性，经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 22.5 mg/kg/天组(原形药物浓度相当于 MRHD 的 14-90 倍)时，可见 F1 代雄性大鼠生殖器雌性化改变(即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育)。在 0.05 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.05 倍)组，雌性化证据表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。2.5 至 30 mg/kg/天剂量水平，可见母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。 ≥ 12.5 mg/kg/天组可见对新生仔惊跳反射的影响。30 mg/kg/天组死产率增加。

致癌性：

在 B6C3F1 小鼠中进行了一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠 3、35、250 和 500 mg/kg/天，雌性小鼠 3、35 和 250 mg/kg/天，结果可见雌性小鼠 250 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 290 倍)组良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中 3 种主要代谢产物中的 2 种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。

在 Han Wistar 大鼠中进行的一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠 1.5、7.5 和 53 mg/kg/天，雌性大鼠 0.8、6.3 和 15 mg/kg/天，结果雄性大鼠 53 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 135 倍)组可见 Leydig 细胞腺瘤的发生率升高；雄性大鼠 7.5 mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 52 倍)和 53 mg/kg/天组中 Leydig 细胞增生的发生率升高，证实了 5α-还原酶抑制剂治疗与 Leydig 细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与 5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高 167%。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约为临床暴露水平 1-3 倍时对大鼠的致癌性。

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.