注射用吗替麦考酚酯（双鹤药业）

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。

临床试验

在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生率增加，例如，机会感染等（见【注意事项】）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。

使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日 3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

恶性肿瘤

接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。

在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少 1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（2 g 或者 3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有 0.4％到 1％发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6％到 3.2％的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7％到 2.1％的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的 3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与 1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了 1 年以上，3 年以下。

在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。

机会感染

所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受本品（2 g 或者 3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访 1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。

儿童（年龄在 3 个月到 18 周岁之间）

在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m²本品每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

老年患者（ ≥ 65 周岁）

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

下列为本品口服给药的安全性特征

在预防肾脏移植排斥的对照试验（3 项试验，2 g 和 3 g 的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者 ≥ 10％和 3%-<10％报告的不良事件如下表所示。

下列为本品静脉内注射给药的安全性特征

研究显示与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于外周静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注本品治疗的患者观察到两者的发生率都是 4%。

成人本品治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时 ≥ 10％和 3%-< ％患者报告的不良事件。

在上述研究预防肾脏移植排斥反应的三组对照试验当中，接受每日 2 g 本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3 g 本品治疗的患者。治疗组感染略多见，多与巨细胞病毒有关。消化系统疾病中，本药较硫唑嘌呤组和安慰剂组腹泻发生率明显增高，呕吐也略有增多。各组泌尿系统感染均多见，本药组略高。白细胞减少症亦多见，尤其多见于每日 3 g 组。与本药每日 2 g 组和对照组相比较，本药 3 g 组中巨细胞病毒组织侵袭疾病较为多见。侵袭性假丝酵母和停袭性曲菌病的发生率也略有增加。有三项移植排斥反应研究发现，同样联合使用其它免抑制剂，本药和对照组的致死性感染发生率相近。

随访患者 1483 例 1 年以上，对照组同种肾移植息者恶性肿瘤的发生率与文献报道相似。本药治疗组淋巴增生性疾病发生率略高于（0.6-1.0%）对照组和硫唑嘌呤组。严重肾功能损害者，单剂口服本药时 MPA 和 MPAG 血浆 AUCs 增高。使用剂需不宜超过 1 g，每日二次，并需密切注意病情变化。对移植肾功能延迟的肾移植患者无需调整剂量，但需注意病情变化。

上市后经验

感染：

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。

在使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

血液和免疫系统

在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和低丙种球蛋白血症。

先天性疾病：

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形的报道，包括耳、面部、心脏和神经系统畸变。也有早期妊娠自然流产的报道。

妊娠期、产褥期及围产期：

在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产的报告（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

胃肠道：

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。

本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

吗替麦考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA 对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制淋巴细胞增殖所需的 MPA 浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA 还能通过直接抑制 B 细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的 MMF 并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-II 和其受体表达，这点也不同于环孢素、FK-506。此外，MPA 介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA 可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。MMF 主要通过干扰嘌呤代谢起作用。机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径，即经典途径及补救途径。单磷酸次嘌呤脱氢酶（IMPDH）是经典途径的关键限速酶之一，它存在两种同功异构体（I 型和 II 型），当淋巴细胞刺激分化时，II 型 IMPDH 基因表达明显上调，而 I 型 IMPDH 基因的表达不变。MPA 是-IMPDH 潜在的，选择的、可逆的、非竞争的抑制剂，II 型 IMPDH 对其极为敏感（对其抑制作用为 I 型的 4-5 倍），MPA 通过抑制 IMPDH 使细胞内鸟苷酸（GTP 和 dG-PT）耗竭，从而干扰 DNA 的合成，使细胞固定于 GI-S 期不能增殖。研究表明，人的 T 和 B 淋巴细胞不同于其它细胞，它高度依赖经典途径合成鸟嘌呤核苷酸，因而 MMF 对淋巴细胞表现出较其它细胞更强的抗增殖效应。MMF 通过抑制 IMPDH 的活性，明显降低淋巴细胞内 GTP 和 dGTP 含量，生物学效应表现为腺苷酸/鸟苷酸比例失调，影响 DNA 的合成；在 DNA 合成期阻断细胞增殖，使细胞数量减少。

吸收：本药在静脉注射后迅速吸收，代谢成为活性代谢产物 MPA。静脉用药过程中能够测定其浓度，而在口服给药时血药浓度低于测量底线而无法测出。

分布：MPA 经过肝肠循环，在用药后约 6-12 小时血浆药物浓度再次升高。同时服用消胆胺（4 g，每日三次），MPA 的曲线下面积减少 40%，提示该药物有相当大的比例参与肝肠循环。在临床应用药物浓度范围内，MPA 有 97% 和血浆白蛋白结合。

代谢：MPA 的代谢主要通过葡萄糖醛酸转移酶，形成无药理活性的石炭酸葡萄苷酸 MPA（MPAG）。

清除：以 MPA 形式通过尿液排泄者甚微（＜1%），几乎可以忽略。口服放射性标记的吗替麦考酚酯，几乎可以全部排出体外，其中 93% 通过尿液，6% 通过粪便。约 87% 以 MPAG 的形式自尿液排除。与健康志愿者和稳定期肾移植患者比较，肾移植后（40 天内）患者平均血浆药物曲线下面积和最高浓度仅为其 50%。在肾移植术后即刻使用本药注射液 1 g，每日三次，在推荐速度输注时，该药物曲线下面积与口服相近。

特殊情况下的药代动力学：一项本药的单剂量研究中，口服使用该药物，肾功能严重受损害（肾小球滤过率 ＜ 25 mL/min/1.73m²）与健康或肾功能损害较轻者比较，血浆 MPA 曲线下面积高出 75%；但单剂量 MPAG 平均曲线下面积是其 3-6 倍，与已知的 MPAG 肾脏清除率一致。目前尚未进行吗替麦考酚酯 MPA 的多剂量研究。肾移植后移植物功能延迟与未延迟者比较，平均 MPA 的 AUC_0-12相近，而血浆平均 MPAG 的 AUC_0-12 2-3 倍于后者。研究发现，酒精性肝硬化患者口服或静脉使用吗替麦考酚酯，未发现对肝脏的 MPA 葡萄醛酸化过程明显的影响。但胆道系统的严重损害（如原发性胆汁性肝硬化）会产生一定影响。

1. 急性毒性研究：成年小鼠口服急性毒性研究显示，剂量达 4000 mg/kg 无小鼠死亡发生。成年猴的无死亡剂量为 1000 mg/kg。根据体表面积计算这些剂量分别为推荐肾移植患者和心脏移植患者的 11 倍和约 7 倍。成年大鼠，单次口服给予本药 500 mg/kg 出现动物死亡，根据体表面积计算该剂量约为心脏移植患者的 3 倍。 

2. 局部毒性的研究：刺激试验表明：按 100 mg/kg，6 mg/mL 浓度多次家兔耳缘静脉滴注给药，对家兔无血管刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。致敏试验表明：6 mg/mL 注射用吗替麦考酚酯静脉给药，对豚鼠无致过敏作用。溶血试验表明：6 mg/mL 注射吗替麦考酚酯对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。 

3. 长期用药安全性研究：注射用 MMF 的临床研究已经证实，MMF 具有良好的耐受性和安全性。在欧洲，一项 3 年的双盲、安慰剂、对照研究显示，本药不但可以减少急性排斥的发生还可以减少后期的移植失功。在使用环孢素引起肾毒性的移植病人，停用环孢素转为 MMF 后是安全的，而且可以恢复和改善肾功能。MMF 在治疗顽固的排斥反应时有效，而且副作用小。MMF 与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。MMF 与环孢素 A 等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性。

4. 特殊毒性的研究：

a. 致癌作用：以小鼠进行的为期 104wk 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达 180 mg/kg，未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.5、0.3 倍。在以大鼠进行的为期 104wk 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达 15 mg/kg 未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.08、0.05 倍。虽然动物给药剂量低于人用剂量，但对动物来讲这已经是最大剂量，对评价人用可能的危险性已经足够。 

b. 致突变作用研究：以五项试验考察了吗替麦考酚酯的致突变作用。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶测试和体内小鼠微核试验中显示出基因毒性。在细菌恢复突变试验，酵母有丝分裂基因转换测试以及中国仓鼠哺乳细胞染色体畸变试验中均未显示基因毒性。 

c. 生殖毒性研究：吗替麦考酚酯口服剂量达 20 mg/kg/d 对雄性大鼠未显示生殖毒性作用。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.1、0.07 倍。雌性动物生殖毒性研究显示，口服 4.5 mg/kg/d 导致子代动物畸胎（主要为头部和眼睛）。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.02、0.01 倍。对母鼠、子鼠的生育能力和生殖参数无明显影响。致畸胎研究显示，大鼠 6 mg/kg/d、兔 90 mg/kg/d 出现胎儿吸收和畸形，根据体表面计算，该剂量分别为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.03-0.92、0.02-0.61 倍。